2019，HER2阳性乳腺癌的新药物重磅盘点！
HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌侵袭性较高、结局差。尽管可以采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等，给了HER2阳性乳腺癌患者巨大的希望和更多的选择，但是仍有一部分患者对药物没有响应，或是在治疗一段时间后对药物产生了耐药性。随着一些令人兴奋的新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。
这些药物包括口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）来那替尼neratinib（Nerlynx）和妥卡替尼tucatinib（ONT-380），抗体 - 偶联药物TDM-1和单克隆抗体margetuximab（MGAH22）。
HER2阳性乳腺癌整体治疗策略
目前对HER2阳性转移性乳腺癌的一线护理标准仍然是使用帕妥珠单抗（Perjeta）和曲妥珠单抗加化疗的双重HER2阻断。CLEOPATRA研究显示，与安慰剂加曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比，将曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西紫杉醇可使中位总生存期（OS）提高近16个月。56.5个月vs40.8个月。
同样，在基于曲妥珠单抗的治疗进展后的第二线，患者应该接受ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）。在比较T-DM1或拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨的III期EMILIA试验中，T-DM1将中位OS延长5.8个月（30.9个月vs25.1个月）。在T-DM1后应继续使用基于拉帕替尼的疗法。
HER2阳性乳腺癌最新研究进展
一，来那替尼neratinib(Nerlynx)
通用名：来那替尼
英文名：Neratinib
分子结构名：来那替尼
主要适用症：HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗
产地：Puma Biotech
2017年7月，FDA批准了Puma Biotech的EGFR/HER2双抑制剂Neratinib（商品名Nerlynx）用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗。
获批基于ExteNET试验，接受来那替尼neratinib治疗的患者24个月的无创无病生存率（iDFS）为94.2％，而安慰剂组为91.9％。
它是全球唯一获批在曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗HER2阳性乳腺癌后进行强化辅助治疗的产品，用以减少疾病复发的风险。适用人群为完成标准曲妥珠单抗辅助治疗疾病未进展但存在高危因素的患者。
来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。
二，曲妥珠单抗（deruxtecan）
通用名：赫赛汀
英文名：Trastuzumab
分子结构名：曲妥珠单抗
主要适用症：HER2阳性的转移性乳腺癌
产地：罗氏
曲妥珠单抗在1998年被美国FDA批准。
HER2 +乳腺癌细胞具有比正常乳腺细胞更多的HER2受体（在细胞表面发现的特定蛋白质）。具有太多的HER2受体可能使癌细胞生长和分裂更快，产生更多的HER2 +癌细胞。HER2 +乳腺癌被认为是侵略性的，因为它迅速增长和传播。
曲妥珠单抗是针对HER2基因阳性的乳腺癌患者的单克隆抗体靶向药。它通过静脉或者皮下注射，可以与化疗同时进行。它通过和HER2受体集合，抑制肿瘤细胞的分裂。
在经过大量预处理的乳腺癌中，曲妥珠单抗的客观反应率仍在50％以上。[这些]是非凡的数据。
HER2阳性是确定靶向治疗患者的主要指标。如果检测结果为“+++”，即确定该乳腺癌患者HER2阳性，适合靶向治疗。如果IHC检测显示 “+”或“++“，则需要FISH检测进一步确诊。
IHC和FISH是检测HER2的金标准，临床上一项大型、非干预性、国际性流行病学研究（HER-EAGLE） 结果显示，我国胃癌患者的HER2阳性率低于国外水平。传统的FISH/IHC遗漏将近50%的HER2/ERBB2 改变！如何准确检测HER2突变，可致电全球肿瘤医生网医学部。
三，妥卡替尼（Tucatinib）
与拉帕替尼和neratinib一样，tucatinib是一种口服TKI。然而，tucatinib仅阻断HER2，与其他针对多种受体的药物相比，导致皮疹和腹泻等脱靶效应更少。
在非随机，开放性研究的IB期结果中，用妥卡替尼加卡培他滨治疗的客观反应率高达83％，接受妥卡替尼加曲妥珠单抗的客观反应率40％。在接受所有3种药物联合治疗的患者中，客观反映率61％。
该药还脑转移瘤患者表现出活性。在对所有组合的探索性分析中，在具有脑转移的12名患者（42％）中的5名中观察到脑特异性反应。
“这种药物令人兴奋，因为不仅可以作为单一药物，还可以与曲妥珠单抗和卡培他滨以及T-DM1联合使用，但重要的是，它能够穿过血脑屏障。
II期HER2CLIMB试验正在评估tucatinib或安慰剂与卡培他滨和曲妥珠单抗联合用于先前用曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的进展性不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者（NCT02614794）。
Margetuximab
另一种具有改变某些晚期HER2阳性乳腺癌治疗潜力的研究药物是margetuximab，一种针对HER2的Fc片段优化的单克隆抗体。它是曲妥珠单抗的优化版本，获得FDA快速通道认定。
在III期SOPHIA试验（NCT02492711）中，margetuximab单抗联合化疗相较于trastuzumab+化疗治疗复发/难治性HER2阳性转移性乳腺癌，显著改善了中位无进展生存期。
Pyrotinib（吡咯替尼）
另一个药物是pyrotinib，一种不可逆转的泛HER受体TKI，在HER2阳性转移性乳腺癌中显示出抗肿瘤活性。去年，中国批准了吡咯替尼Pyrotinib联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期或转移性疾病的患者。它正在几项试验中进行研究，包括在美国招募的实体瘤I期试验（NCT02500199）。
帕博西尼组合（Palbociclib）
其他研究包括正在进行的II期临床试验，该试验将CDK4 / 6抑制剂palbociclib（Ibrance）与曲妥珠单抗联合用于晚期雌激素受体（ER）阳性/ HER2阳性乳腺癌患者。在SOLTI-1303 PATRICIA研究的初步结果中，3个队列中的45名患者中的19名，在6个月时仍然没有进展。
阿特珠单抗（Atezolizumab）
在KATE2试验，正在测试T-DM1与抗PD-L1免疫治疗剂atezolizumab（Tecentriq）在先前治疗的HER2阳性晚期疾病患者中的疗效。
这些新药物的研究无疑为走投无路的晚期乳腺癌患者提供了新的选择和希望，但是这些前沿药物的最新进展及临床效果只有权威的乳腺癌专家才了解，因此，患者在选择前一定要咨询权威专家。
全球肿瘤医生网希望通过中美专家联合诊疗的模式帮助更多的癌症患者和医生与美国专家建立联系，了解美国最新的治疗技术和药物，共同探讨病情，为癌症患者制定最佳诊疗方案，甚至是最新药物临床试验，帮助患者获得更多的生存希望和更优质的生活质量。
会诊申请邮箱：
会诊申请电话：
400-666-7998
邸立军 主任医师 教授
北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科
Eric P. Winer博士
职称：内科教授（哈佛医学院）
方向：肿瘤内科，乳腺癌
职务：女性癌症部首席专家，苏珊史密斯妇女癌症中心乳腺肿瘤中心主任，乳腺癌研究中心主席，临床策略首席专家。