色素沉着与妊娠：何为正常

妊娠会引起代谢、免疫和激素水平的许多改变，对包括皮肤在内的几乎所有器官带来戏剧性的生理和病理影响。本文讨论的是妊娠期间皮肤在色素沉着方面的变化。

既往的文献让大家认为，黑色素细胞痣在妊娠期间变黑和生长是激素变化的结果。因此常常将妊娠女性痣的变化归因于妊娠而不考虑恶变可能。然而，最近的研究显示妊娠本身并不引起痣的明显改变，延迟对黑色素痣变化的评估可能造成妊娠期间或产后忽视了黑色素瘤的诊断，或造成诊断时黑色素瘤已进展。

相反地，妊娠能引起生理性的色素改变，这却常常让患者和医生不安。在本文中，我们将讨论妊娠期间的色素变化，并阐述出现这些变化时的最佳处理。文章内容不包括常见孕期非色素性皮肤改变，如妊娠纹、蜘蛛痣以及静止期脱发。

妊娠期黑色素细胞痣

文献报道妊娠期间痣的变化非常普遍，也支持妊娠期间痣变黑和生长是常见现象无需担心。但这些报道大部分是基于患者自己的观察，而不是医生直接客观的观察。用今天询证医学的标准，这样得出结论是不合适的。最近，一些团队致力于更为客观地评估妊娠期间痣的变化。我们关注那些探讨大小和颜色改变的研究，因为患者和医生最担心这些特征是否是黑色素瘤。

长大

最早最多引用的一篇文章发表于1983年，纳入了对389例患者的访谈。超过10%的患者报告了妊娠期痣的变化，包括大小的增加，最常见报告的位置是在躯干上。其他的改变包括色素沉着的变化、新发的瘙痒和疼痛、新发的病变、已有病变上毛发的生长和鞘壳的形成。2007年发表的一项研究使用了成套标准来测量56位女性的97颗痣在早孕期和晚孕期痣大小发生的变化。20颗增大的痣最常位于躯干的前面。类似的，其他研究者记录了胸腹部的56颗痣在中晚孕期的变化。这些发现很有可能是乳房和腹部增大造成的，而不是痣本身的变化。

相应地，一些研究发现位于皮肤不易扩张部位的痣在大小上变化不明显。其中规模最大的一项研究测量了孕妇背部的痣，这些妇女没有痣“发育不良”或黑色素瘤的个人或家族史。在研究的129颗痣中，有4颗直径增加了1mm，4颗减少了1mm。这些痣的平均变化值为0mm。一些规模更小一点的研究也发现妊娠期间位于背部和下肢的痣大小没有明显的变化。当痣的位置不在胸部或腹部的时候，要考虑体重增加或水肿引起的皮肤扩张，这一因素也很重要。

变黑

虽然妊娠期间痣的颜色改变也被记录下来了，但判断这些报告的可靠性非常困难。最常见的评估方法是通过痣的照片，但是许多外在因素可能影响到最终影像的颜色。一项研究试图客观评估颜色的改变，通过使用活体分光光度法来检测色素。这一技术使用光束来确定表皮和乳突真皮层内的黑色素的浓度和位置。这项研究将34名孕妇的381颗痣与21位未生育女性类似解剖位置的163颗痣进行比较。妊娠女性在早孕期和37周时进行分光光度法分析，对照组也在相应的时间点进行。作者试图避免由于伸展等结构改变可能引起的混杂效应，只纳入了位于背部或下肢的痣。在两组中都有一些痣发生了色素变化，但没有统计学意义。该研究的局限在于其研究规模，需要更进一步的研究来确认妊娠期间的痣是否会自然变黑。目前还没有足够的证据证明痣变黑为生理现象,对颜色变黑的痣应该考虑活检。

处理

传闻中孕妇痣的变化是妊娠生理造成的结果，并不需要处理。恶性黑色素瘤被报道是妊娠期间最常见的恶性肿瘤，也是最可能转移到胎盘和胎儿的恶性肿瘤。研究显示妊娠期间诊断的黑色素瘤相对更厚，预后可能更差。虽然这些发现是有争议的，对于这种情况一个可能的解释是妊娠期间对于痣的变化置之不理，从而延迟了诊断。因此，如果妊娠患者痣的特点提示有黑色素瘤的可能，应该快速转诊给皮肤科医师作进一步的检查。黑色素瘤的特点可以描述为ABCDE标准。（A：Asymmetry不对称；B：irregular or unsmooth Borders不规则或不平滑的边界；C：Multiple orconcerning colors（red，blue，black，white）多种或可疑的颜色（红色，蓝色，黑色，白色）；D：Large Diameter（greater than 6mm）直径大（大于6mm）；E：Evolution or changes in appearance外观上有演变或变化）。

一旦怀疑痣有黑色素瘤的可能，就不应该把活检推迟到产后。患者经常会问活检时局麻药物的安全性，操作者应该让她们对操作的安全性放心。皮科活检过程中最常用的局麻药物是利多卡因，联合或不联合肾上腺素。虽然利多卡因可以通过胎盘，但美国FDA对该药的分类是B类，孕期应用是安全的。肾上腺素是C类，大剂量时可能导致子宫动脉的痉挛。虽然如此，很多人认为小剂量肾上腺素联合利多卡因是安全的，这种联合应用被划分为B类。肾上腺素的血管收缩效应可能使得应用的利多卡因剂量更少，降低了通过胎盘到达胎儿的风险。对于那些仍然担心的患者，单独使用利多卡因也是很好的选择。

如果患者被发现患有黑色素瘤，治疗取决于病变的深度。对于表浅的病变，治疗常常考虑局麻下的广泛病灶切除。对于较深的病变，推荐前哨淋巴结活检。在这个过程中，医生在病变部位注射少量染料和放射性示踪剂来确定要切除的前哨淋巴结。胎儿放射暴露的风险很小，即使手术部位距离子宫5cm。前哨淋巴结活检需在全麻下进行，本身有致畸、胎儿不稳定以及染料过敏的风险。正因为如此，在密切临床随访的前提下将前哨淋巴结活检推迟到分娩后也是合理的。对于仍然希望进行手术的患者，需要告知风险和收益。同样，对于更晚期的黑色素瘤患者应该有肿瘤专家进行个体化评估来权衡影像和其他治疗的风险和收益。

生理性色素变化

虽然应当关注妊娠期间黑色素细胞痣的变化，但许多变化是生理性的。很多文献记录了多种可能发生的变化，但很少报告具体的发生率。虽然传闻认为妊娠是白癜风这种脱色素疾病的诱发或加重因素，但缺乏相关数据。

色素沉着过度

皮肤颜色由黑色素细胞产生的黑色素的量及其被周围角质细胞吸收的量决定。黑色素细胞痣源于黑色素细胞巢状聚集增生并在该区域产生高浓度的黑色素。虽然分子途径尚不明确，但认为新的激素环境会刺激黑色素细胞产生更多的黑色素，可能导致皮肤色素过度沉着。同样的激素对于痣中的黑色素细胞影响不一，因为痣看上去并不受妊娠的影响，这部分内容本文在前面已经讨论过。

已经有报道90%的女性在孕期可能经历一定程度的色素过度沉着。色素沉着可能发生在全身，但更为常见的是正常较黑部位的加重。紧邻乳晕部位变黑，形成了所谓的继发乳晕。同样，腹中线，也就是腹白线，颜色变深成了黑线。典型的黑线是从耻骨联合到肚脐，也可能延伸到剑突下。对磨部位如腋下、大腿内侧、生殖器和会阴部也会变黑。黑棘皮症、天鹅绒般色素沉着斑块常出现在颈部和皮肤皱褶处，可能在孕期加重或者新发，也许和妊娠期糖尿病相关。

指甲的线状色素沉着也可能会发生，因为已有妊娠纵形黑甲的报道。这些发现如发生时是均质、对称且出现在多个指甲上，则可能在产后消退，无需担心。但可能在下次妊娠时再出现。如色素沉着影响角质层，外观不规则，可能就要转诊给皮科专家进行评估。这些变化可能是表皮黑色素细胞在这些区域密度增加或者黑色素细胞增加了对雌激素、孕激素和黑色素细胞刺激激素的敏感性。另一个可能的因素是和人胎盘脂类酪氨酸酶有关，这是一种对黑色素合成非常重要的酶。色素变化更常见与那些皮肤头发较黑的女性。虽然色素沉着在产后常常会消退，但通常不能恢复到孕前水平。

第一个评估孕期皮肤变化的研究发表在1998年，报告了90.7%的巴基斯坦女性发生了色素变化。最常见的变化是继发乳晕，100%都有，而生殖器的过度色素沉着出现在50%的女性。近期瘢痕的色素沉着、雀斑的颜色变深、双侧乳下散在的色素沉着也都有报道。来自印度和巴西的一些研究报道黑线是最常见的变化，而来自印度的一项研究报道继发乳晕更为常见。

黑斑

黑斑，又称为“妊娠面斑”或黄褐斑，是指脸部不规则的色素沉着过度。黑斑倾向于在妊娠后半期发生，据报道在50-70%的妊娠女性中可见到，不成比例地影响那些颜色较深部位的皮肤。黑斑分为脸颊、前额、上唇、鼻子和下巴的中心面部，限于脸颊和鼻子的面颊部，或是影响了下颌骨区域的下颌部。最常见影响到的部位包括鼻子、脸颊，继而是上唇、前额、下巴和眉部。罕见情况下，黑斑也出现在胳臂或其他光暴露部位。

虽然有激素的影响，紫外线辐射和遗传易感性也是重要的因素。强烈推荐避光和使用防晒霜以预防新发的黑斑或是原有情况加重。由于这些诱因在孕期持续存在而在产后一年内又常常会消失，所以治疗常常延迟。如果持续存在或者患者对于其容颜的变化过于苦恼，可用采用漂白霜、对苯二酚氢醌、、皮质醇、化学磨皮、微晶换肤术和激光治疗。每一种治疗方案在妊娠和哺乳期间使用都需要评估安全性，并有相应的方案建议给患者。

分界线

色素分界线在妊娠期间也会出现，突然出现在颜色较深部位到颜色较浅部分的过渡转换区域。

表1、色素分界线的分类

A型上前臂

B型后中腿

C型胸骨前和胸骨旁区域

D型后内侧脊柱

E型锁骨中到乳晕

这些分界线发生的机制目前还不是很清楚。B型可能是S1和S2神经根被子宫压迫，引起神经源性炎症，从而导致红斑丘疹以及沿着腿部周围神经的色素沉着。尽管如此，这些与组织学发现并不明确一致。其他可能是特定的外周神经细胞有相邻的色素细胞，受到增加的循环黑色素细胞刺激激素的影响。典型妊娠相关的分界线常在产后消退，并不需要治疗。

处理

妊娠期生理性色素变化无需紧急的治疗。对于这些变化的担心主要是出于容颜的考虑，因为每个病例都应该个体化评估。要考虑的因素包括色素变化的位置和分布，产后恢复的可能性，对患者来说难过的程度，能用的治疗方法，妊娠期和哺乳期使用这些治疗还有防晒霜和避光这些可能使用的预防性措施的安全性。很多情况下，对于这些发现生理性特点的解释和让患者放心是最有效的处理。

文献引自：Bieber AK,Martires KJ, Stein JA, et al. Pigmentation and Pregnancy: Knowing What IsNormal. Obstet Gynecol. 2017;129(1):168-173.