JAMA子刊：晚期非小细胞肺癌三线迎来标准用药，安罗替尼生存优势显著！
得益于近年来靶向治疗和免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在肺癌领域内突飞猛进的发展，治疗效果极大地改善，患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）显著延长。
与此同时，新的问题也随之而来：二线标准方案耐药后怎么办？
2017年以前，晚期NSCLC的三线及三线以上治疗一直缺乏权威的标准方案，医生用药无章可循，患者获益少。
近日，一项由上海市胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授领衔、国内多个医疗中心共同参与的III期临床研究（NCT02388）发表在全球顶级医学期刊JAMA Oncology上，该研究试图回答并解决这个问题。
目前公布的研究数据相当优异，安罗替尼能显著延长三线及三线以上治疗的NSCLC患者的OS（9.6个月 vs 6.3个月）和PFS（5.4个月 vs 1.4个月），且不良反应可以耐受。
CSCO指南迅速将其列为IV期无驱动基因、非鳞癌的推荐用药，安罗替尼也因此成为NSCLC三线治疗的第一个标准用药。
接下来就跟随界哥一起了解一下这项研究吧！
安罗替尼三线治疗有效，Ⅱ期研究初露头角
肺癌是最常见的恶性肿瘤，肺癌相关死亡在全世界范围内占癌症相关死亡的20%以上，根据2015年的统计数据，在中国每年大约有610200个患者死于该病，占所有癌症相关死亡的22%。NSCLC占肺癌的80-85%，大部分患者在初诊时已为局部晚期或者转移性疾病。
近年来对NSCLC分子传导通路认识的提高，促进了靶向治疗的发展，丰富了NSCLC的治疗手段，患者也因此获得了更多线治疗的机会。
安罗替尼是一种针对肿瘤血管新生和肿瘤细胞增殖的全新的多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI），其主要作用靶点包括：VEGFR1-3、EGFR、FGFR1-4、PDGFR-α/β和干细胞因子受体。
在前期的IⅡ期临床研究中，安罗替尼用于经过至少二线治疗的晚期NSCLC患者中，显著改善患者PFS（4.8个月 vs 1.2个月；HR 0.32），OS有潜在获益趋势（9.3个月 vs 6.3个月，P=0.08）。
在此次ALTER0303研究中，研究者进一步扩大临床试验规模，以OS为主要研究终点，观察安罗替尼对于晚期NSCLC的三线及三线以上治疗的有效性和安全性。
Ⅲ期研究再次实锤，安罗替尼有效且安全
ALTER0303试验是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究。研究的纳入标准是：年龄在18-75岁之间、经组织学或者细胞学证实为NSCLC的IIIB/IV期患者。排除标准是：具有空洞的中央型鳞癌或者合并未经控制以及控制不足两个月的脑转移。
图1. 研究设计流程图
根据以上标准研究共纳入439例患者，按照2:1的比例分配至安罗替尼治疗组（安罗替尼12mg/d）和安慰剂对照组，根据ITT原则，所有患者至少接受一次研究药物治疗。研究的主要终点是OS, 次要终点是PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QOL）和安全性。
安罗替尼显著延长患者OS和PFS
图2. OS和PFS的Kaplan-Meier曲线
研究对最终入组的437例患者进行了有效性分析后发现：
在生存率方面，安罗替尼组的6个月、1年、18个月的生存率分别为：70.6%，40.0%，26.2%；而在安慰剂对照组，则分别为：52.8%，27.8%，22.7%。
在OS方面，安罗替尼对比安慰剂分别为：9.6个月 vs 6.3个月（P=0.002）；
而在PFS方面，安罗替尼组同样明显长于安慰剂组，分别为：5.4个月 vs 1.4个月（P＜0.001）。
安罗替尼在各亚组生存数据均存在优势
图3. 预设亚组的OS和PFS分析
令人欣喜的是，上述OS和PFS的获益几乎出现在所有的研究预设亚组中，包括：有无EGFR突变，不同的组织病理学类型（腺癌或鳞癌），临床TNM分期（IIIB期或IV期），转移灶的数目（≤3个或＞3个），前期的化疗线数（1,2，≥3），前期有无靶向治疗（有，无）以及患者的相关特征，包括：年龄（≤60,60-70，≥70），性别（男，女），ECOG评分（0，≥1），吸烟史（无，曾经或正在吸）等。
值得一提的是，在鳞癌亚组，只观察到了PFS的延长，而在ALK融合基因阳性亚组则没有观察到生存的获益，提示安罗替尼可能对这两类患者疗效欠佳。
不良反应常规可控，无致死毒性
表1 两组不良反应发生情况
在关注疗效方面的优异表现的同时，也不能忽视不良反应及安全性。
本研究发现，在两组中有统计学差异的常见不良反应包括在安罗替尼组出现的：高血压、疲乏、促甲状腺激素升高、厌食，高甘油三酯血症，手足综合征与高胆固醇血症。
在治疗期间，有24人（8.2%）剂量下调至10mg/d，有2人下调至8mg/d（0.7%），手足综合征和高血压是主要的减药原因。
3级及3级以上不良反应发生率在安罗替尼组为：182例（61.9%），在安慰剂对照组为：53例（37.1%）。
其中安罗替尼组最常发生的3级及以上不良反应为：高血压40例（13.6%），低钠血症24例（8.2%）和γ-转肽酶升高16例（5.4%），安罗替尼组和安慰剂组分别有20例（6.8%）、8例（5.6%）在治疗结束后的30天内死亡，没有安罗替尼相关性死亡。
安罗替尼跻身三线标准疗法，有瑕疵也有提升空间
该研究达到了预设的主要研究终点，并且研究结果十分喜人。相对于安慰剂组，安罗替尼组作为三线或三线以上治疗药物能够改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR，安罗替尼总体耐受性良好，患者可以维持正常的生活质量。
需要强调的是，该研究是截至目前的第一个将多靶点靶向药物和安慰剂头对头对比用于NSCLC三线及三线以上治疗并且取得OS获益的临床研究。
当然本研究也有一些局限性。
首先，由于研究启动时尚无标准的NSCLC三线治疗方案，因此研究采用了安慰剂作为对照组。然而两年来，该领域已经发生了巨大的变化，免疫检查点抑制剂已经取代了多西他赛成为二线或者三线治疗方案之一。
从不同研究间的对比来看，安罗替尼作为三线及以上治疗的PFS似乎不短于之前的多西他赛及纳武单抗，当然最佳的用药次序的确定可能需要安罗替尼与化疗之间进行头对头的对比研究。
其次，本研究缺乏对安罗替尼潜在的生物标志物的预测和探索，比如C-C基序配体2与活性循环内皮细胞等。
不过，尽管存在以上瑕疵，无论如何，这项研究对于中国晚期NSCLC患者而言都是一个好消息。安罗替尼开创了NSCLC三线治疗的先河，优异的研究数据也将使其成为三线及以上治疗的标准药物。未来仍需要进一步探讨安罗替尼在NSCLC和其他实体瘤整体治疗策略中的应用以及与其他疗法的对比。
参考文献：
Baohui Han, Kai Li, Qiming Wang，et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3039