一文纵览 | 铂类药物发展史

导读

铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

作用机制

铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。

包括4个过程：

① 跨膜运转进入细胞；

②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；

③ 向靶DNA迁移；

④ 与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。

铂类药物的发展历程

01

第一代铂类

1844年，化学家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美国生物物理学教授Rosenberg等报告了顺铂具有潜在的抗癌活性。1978年12月，美国FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后顺铂的应用范围不断拓展，作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。

顺铂的化学结构是简单的平面四方形，以二价铂为中心，两个氨基为配体，同时连接两个氯作为离去基团。顺铂水化代谢过程中产生的大量氧自由基是引起肾损伤的重要原因之一，离去基团氯对产生的氧自由基有重要影响。

顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。

02

第二代铂类：等效、低毒

卡铂最早于1986年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌的治疗，可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物联合使用），还可用于食管癌的化放疗。

卡铂结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是顺铂的16倍，由于离去基团有所不同，卡铂无顺铂突出的肾毒性，但与顺铂具有相同的载体基团，与顺铂具交叉耐药性。

除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂。

奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有效率均优于顺铂。

奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，使其肾毒性较低。

其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。

03

第三代铂类：高效、低毒、不交叉耐药

奥沙利铂于1996年10月在法国率先上市，2002年8月获得美国FDA批准。奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌、肝癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。

奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，以铂为中心，二氨基环己烷作为保留配体，以草酸基作为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。

但奥沙利铂带来了一、二代络合物所没有的神经毒性，有学者提出是因其释放出的草酸能螫合游离的钙离子，影响了钠离子通道，进而导致严重的神经毒性。

奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。

洛铂最初由德国ASAT公司创新原研，2005年3月全球率先在我国获准上市。目前洛铂推荐用于小细胞肺癌、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗。

洛铂对肝癌细胞的敏感性高于顺铂，有良好的溶解度，易与碘油等药物乳化形成“油包药”微粒而在病灶中充分沉积，且pH值接近人体正常生理值，经肝动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便，在国内被推荐用于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）。

洛铂为1:1非对映异构体混合物，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强及毒副作用低等优点。洛铂毒性与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。

铂类药物的理化性质

参考来源：

广东省药学会. 铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识. 2018.

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