CA19-9可作为BRAF突变结直肠癌患者预后不良的标志物 | Nature子刊
导读
结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，40～50%的CRC患者会发生远处转移，全身治疗是转移性结直肠癌（mCRC）患者的主要治疗选择，随着治疗方案的不断改进，过去20年里，mCRC的生存率已增加了一倍多。但mCRC是一种异质性疾病，对选择性患者进行个性化治疗仍具有挑战性。简单又可靠生物标志物的开发有助于个体化治疗的实现。
癌细胞表达的某些糖蛋白和碳水化合物常用于胃肠道恶性肿瘤患者的临床管理和治疗。癌胚抗原（CEA）是一种糖蛋白，产生于大肠上皮细胞。CEA作为肿瘤标志物在CRC诊断、治疗和监测中发挥作用。糖类抗原199（CA19-9）也广泛应用于消化道肿瘤的诊断，但其诊断价值存在一定的争议。
有证据表明CA 19-9水平升高与CRC预后有关，但CA19-9在mCRC患者中的作用目前还不清楚。而在RAS和BRAF突变结直肠癌患者中，CA19-9的预后价值也无从知晓。
本研究旨在探讨这些标志物在一线化疗mCRC患者中的预后意义。
对545例化疗前患者进行血清CEA和CA19-9测定。494例患者检测到CA19-9（CA19-9）。440例患者中检测到RAS（外显子2-4）和BRAF V600E突变。分别在总人群和RAS/BRAF突变患者亚组中评估患者OS（CEA，5 µg/L；CA19-9，35 kU/L）。
研究结果
CEA和CA19-9的临床特征和血清水平
下图分别显示肿瘤患者的CEA和CA19-9分布水平。545例患者中，96例（18%）患者的CEA血清水平低于5 g/L，449例（82%）患者的CEA血清水平升高（≥5 µg/L）。此外，494例患者的血清中可检测到CA19-9水平。其中，188例（38%）患者的血清CA19-9低于35 kU/L，306例（62%）血清CA19-9升高（≥35 kg/L）。
CEA和CA19-9血清水平升高与临床患者基线特征有关，如WHO体能状态评分较差、ALP水平升高、血小板升高（＞400/nL）和白细胞计数升高（＞10/nL）和CRP水平升高（＞10 mg/L）。与直肠癌相比，CA19-9升高在结肠癌患者中更为常见。
血清CEA水平可作为独立预后标志物
血清CEA水平升高和生存期减少存在相关性（P＜0.001）。高CEA水平（≥5µg/L）和低CEA水平（＜5µg/L）患者的中位OS分别为19和29个月（HR 1.85；95% CI 1.45～2.38；P＜0.001）。此外，血清CEA低于5µg/L的患者至少存活5年的患者为24%，而高CEA水平患者为8%。
血清CA19-9水平可作为独立预后标志物
CA19-9和OS存在明显相关性（P＜0.001）。基线血清CA19-9升高（≥35 kU/L）与获益较差相关，CA19-9（≥35 kU/L）患者的中位OS为17个月，CA19-9低于35 kU/L患者的中位OS为28个月（HR 1.95；95% CI 1.60–2.38；P＜0.001）。血清CA19-9水平低于35 kU/L患者存活超过5年的患者为37例（20%），而CA19-9升高患者为5%，但两组患者的转移率无显著差异（分别为10%和8%）。
不影响化疗应答，基线标志物水平更有预后意义
不管是总患者群体，还是在RAS或BRAF突变亚组中，基线CA19-9或CEA血清水平并不影响对初始化疗的应答（ORR、疾病控制、直接进展等）。
在化疗开始前和化疗后四个周期收集的配对血清样本分别来自CEA和CA19-9基线水平升高的384个和260个患者。两种标志物血清水平下降和治疗应答有相关性。但是，与标志物治疗前后变化相比，治疗开始前标志物水平更有预后价值。
血清CA19-9和肿瘤BRAF突变状态
数据显示，血清CA19-9水平与肿瘤患者的RAS和BRAF突变状态具有相关性，具有统计学差异（P＝0.003）。而相反，血清CEA水平与RAS/BRAF突变状态的相关性无统计学意义（P＝0.27）。
高CA19-9水平与BRAF突变癌症患者的OS减少显著相关。BRAF突变患者中，低CA19-9血清水平和高CA19-9血清水平患者的中位OS分别为17和9个月。在调整比例风险模型中，BRAF突变患者中，高CA19-9血清水平与生存期明显减少相关（调整HR 4.35；95% CI 2.89 - 8.28）。
结论
一线化疗开始前，高血清CEA和CA19-9是mCRC预后不良的独立预测因素；在BRAF突变肿瘤患者中，高血清CA19-9水平可识别具有高度侵袭性患者，希望有助于改善治疗决策。
参考文献：
Maria Thomsen, et al.Prognostic role of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in metastatic colorectal cancer: a BRAF-mutant subset with high CA 19-9 level and poor outcome [J]. Br J Cancer. 2018 Jun 6.
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