时代递进——晚期NSCLC关键治疗的演变历程
导读
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，多年来一直稳居我国常见癌症及癌症相关死亡原因首位。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见类型，约占肺癌的80%-85%1。57%的患者在诊断时即为晚期，晚期NSCLC生存时间短，Ⅲb/Ⅳ期患者的5年生存率分别仅有5%和1%，无法承受手术治疗2-4。
目前晚期NSCLC可选的治疗手段在不断的增多，而且是以既往从未有的速度快速发展。在这里，我们来简单回顾下晚期NSCLC最具临床意义的治疗手段的发展历程。
晚期NSCLC的化疗时代
肿瘤的化疗是随着对肿瘤本质认识不断深入的情况下逐渐发展起来的。近代化疗的最早尝试是1865年Lissaner应用Fowler溶液治疗白血病5。
在1980s左右，铂类化疗药物开始崭露头角，顺铂和卡铂先后被批准上市，与最佳的支持治疗相比，铂类化疗药物获得了明显的优势，奠定了它在晚期肺癌当中的地位。随即多个化疗药物陆续涌入晚期NSCLC治疗领域，如紫杉醇、长春瑞宾、吉西他滨等。
到了2000年的时候，一些以铂类为基础的联合化疗方案开始出现，比如含铂的两药联合。目前晚期NSCLC常用化疗代表药物有铂类、抗代谢类、紫杉烷类等（表1）。
表1 目前常用于晚期NSCLC治疗的化疗药物
类别
作用机制
代表药物
铂类
与DNA双链结合，破坏生理功能，阻止细胞的生存和增殖
顺铂
卡铂
抗代谢药
核苷酸、叶酸等代谢途径中酶的竞争性底物或抑制剂，抑制DNA合成
吉西他滨
培美曲塞
紫杉烷类
抑制微管功能，阻止细胞分裂
紫杉醇
多西他赛
长春碱类
抑制微管功能，阻止细胞分裂
长春瑞滨
喜树碱类
DNA拓扑异构酶I抑制剂
伊立替康
鬼臼脂类
DNA拓扑异构酶II抑制剂
依托泊苷
然而，化疗治疗晚期NSCLC的生存时间较短，5年生存率仅2.8%6。晚期NSCLC的治疗手段需要进一步发展。
晚期NSCLC的靶向治疗时代
EGFR在1992年被确认是肺癌防治的靶点，到2004年时就发现某些EGFR敏感突变与EGFR-TKI疗效相关，这预示着NSCLC靶向治疗时代的到来。随后多个驱动基因陆续被发现，比如2007年发现ALK融合基因，2009年发现BRAF突变，2013年发现ROS1等。
研究者们对NSCLC的认知也有所提升，从以前的单一实体肿瘤转变为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。研究者们开始认识到晚期NSCLC个体化治疗的重要性，引发了肿瘤治疗理念的变革，即从“敌我不分”的化疗逐渐过渡到“精确打击”的靶向治疗5。
2003年开始，肺癌的第一代靶向治疗药物悉数亮相，首个用于治疗晚期NSCLC的靶向治疗药物吉非替尼在美国上市，随后厄洛替尼于2004年在美国上市，克唑替尼、埃克替尼于2011年分别在美国、我国上市。第一代靶向治疗药物是可逆的靶向药物，与靶点的结合并不牢固。
到2013年，以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物出现，能够不可逆地与靶点结合，相比一代作用靶点更加广泛。随着对靶向药物耐药机制的持续探索，研究者们研发出了第三代靶向药物，它直接作用于T790M基因突变，包括奥希替尼（2015年11月在美国上市）、Rociletinib、Olmutinib等。
表2 目前常用于晚期NSCLC治疗的靶向药物
类别
药物
EGFR抑制剂
厄洛替尼
阿法替尼
奥希替尼
吉非替尼
VEGF抑制剂
贝伐珠单抗
VEGFR2抑制剂
雷莫芦单抗
VEGFR抑制剂
耐昔妥珠单抗
ALK抑制剂
克唑替尼
艾乐替尼
布吉他滨
色瑞替尼
ROS1抑制剂
克唑替尼
靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，5年生存率可达14.6%8。但有驱动基因突变的患者毕竟只是少部分，靶向治疗仍不能满足所有晚期NSCLC患者的生存需求。
晚期NSCLC的免疫治疗新时代
在2000年时，Hanahan D和Weinberg RA提出了肿瘤的六大特征9，随着对肿瘤特征认识的增加，在2011年时将肿瘤的特征增加为“十大特征”（图1），其中免疫逃逸是这四个新近发现的肿瘤生物学的特征之一，在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用10。
图1 肿瘤的“十大特征”
于是，针对免疫逃逸的多种肿瘤免疫治疗研发进展迅速，其中直接作用于自身免疫系统，非抗原依赖，通过调节T细胞功能杀伤肿瘤的免疫检查点抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体及CTLA-4抗体）尤为突出11-13。目前，FDA已经批准上市了3个PD-1/PD-L1抗体治疗晚期NSCLC（表3）7，分别为nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab。durvalumab暂时未获得NSCLC的适应症，但基于PACIFIC试验的数据，被授予了FDA突破性药物资格。
表3 目前常用于晚期NSCLC治疗的免疫检查点抑制剂
药物
靶点
获批适应症
FDA批准时间
Nivolumab
PD-1
二线，肺鳞癌
2015年3月
二线，非鳞状肺小细胞肺癌
2015年10月
Pembrolizumab
PD-1
二线， PD-L1+的转移性NSCLC
2015年10月
一线，PD-L1+ (高表达)的转移性NSCLC
2016年10月
Atezolizumab
PD-L1
二线，转移性NSCLC
2016年10月
Pembrolizumab+
培美曲塞+卡铂
PD-1
+
化疗
一线，转移性NSCLC
2017年5月
2015年3月4日， nivolumab成为全球首个上市治疗晚期NSCLC的PD-1抗体，其5年生存率高达16%，而且有75%的患者仍在持续应答14。同年10月，Pembrolizumab上市，并在2016年获批一线治疗PD-L1强阳性晚期NSCLC的适应症；2016年10月，Atezolizumab获批，成为第一个治疗晚期NSCLC的PD-L1抑制剂15-16。
更为可喜的是，今年AACR公布了首个针对亚洲人群免疫治疗NSCLC的研究——CheckMate 078，相比多西他赛，亚洲NSCLC患者获益明显，因此nivolumab有望成为首个在中国上市的免疫检查点抑制剂。
为了寻求更高的有效率，研究者们对免疫联合治疗的探索也如火如荼。2017年5月，基于KeyNote-021试验结果，pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂方案获批一线晚期NSCLC的适应症，无论PD-L1表达状态。
除此之外，其他免疫联合免疫、化疗、放疗、靶向治疗的研究结果也取得了较好的获益，比如IMpower 150研究证实，atezolizumab+贝伐单抗+化疗的三联组合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC患者明显提高生存期、有效率17。CheckMate-227研究——第一个双免疫治疗在NSCLC获得阳性结果的Ⅲ期研究显示，对于肿瘤突变负荷（TMB）高于10mt/MB的NSCLC患者而言，一线治疗直接使用Nivolumab+ Ipilimumab比使用化疗效果更好18。
免疫治疗不断刷新晚期NSCLC患者的生存时间，真正可能使NSCLC变为慢性病。但目前免疫治疗还有很多问题需要解决，比如探寻更佳、更多的生物标志物指导精准选择人群；免疫治疗合理的持续时间；联合治疗方式的选择、顺序的选择、剂量的选择等等。
总结
总体来说，晚期NSCLC从化疗时代到靶向治疗时代，再到免疫治疗时代，都是科学发展进步的产物，科技的进步对晚期NSCLC治疗的演变起着巨大的推动作用。
随着研究者对NSCLC机制、特征更深层的挖掘，治疗观念还会有新的内容及发展，在未来会采用更理性、更科学的方法，真正达到肿瘤治疗的个体化，晚期NSCLC成为“可治愈疾病”的未来可期。
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3.Presented by Han Baohui, WCLC 2015
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1.最新进展丨高TMB肺癌nivolumab+Ipilimumab治疗疗效与安全性
2.专家访谈丨姚煜教授：免疫治疗的特征——非常规应答模式
3.晚期黑色素瘤抗PD-1单抗治疗丨临床更新