肿瘤免疫领域六大投资机会

之前的放化疗、靶向药，都是用药物直接攻击肿瘤，肿瘤总是能较快进化出耐受药物的机制。肿瘤免疫治疗并不直接针对肿瘤，而是激活免疫系统抑制肿瘤的能力。

免疫系统能动态地、适应性地攻击肿瘤。免疫疗法改变了肿瘤治疗的格局，打开了通向把肿瘤变成慢性疾病的大门。

就肿瘤与免疫的关系而言，一方面免疫系统本来具有一定杀伤肿瘤细胞的能力；另一方面，这个杀伤能力不如杀伤细菌那样强大。

主要原因一是肿瘤来自人体，免疫原性不如外来入侵者；二是肿瘤发展出多种方式逃避、抑制免疫系统。

以这些方面的研究为基础，肿瘤免疫领域的新疗法逐渐出现，包括肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞因子、细胞疗法、大、小分子药物疗法等，可以不同程度克服这两个因素，增强对肿瘤的杀伤。

其中药物治疗和细胞治疗近年来在临床上进展较为显著。本文的介绍只针对药物治疗部分。

下图用于帮助简要地了解已知的肿瘤抑制免疫细胞的方式，从而便于理解之后的药物机制：

肿瘤细胞在局部形成特殊的微环境，还有骨髓来源抑制性细胞、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等参与形成这个免疫抑制性环境。肿瘤微环境能抑制进入其中的T细胞的抗肿瘤活性。

抑制的主要方式具体来说包括：

1. 1.抑制抗肿瘤T细胞：
2. 如PD1/PD-L1通路就是典型代表。肿瘤细胞表达的PD-L1，结合T细胞表面的PD1分子，引起T细胞活性受到抑制。类似的靶点还有T细胞表面的Tim-3、Lag-3、TIGIT等分子。
3. 相应的，药物设计的思路就是，通过药物分子，阻断PD-L1和PD1的结合，从而恢复T细胞杀伤能力；或者从另一个角度，T细胞表面还有激活性分子，通过药物分子结合，激活T细胞的杀伤能力。

2.抑制先天免疫细胞：

如肿瘤细胞表达CD47，与巨噬细胞等抗原递呈细胞表面的SIPR-α结合，避免被免疫细胞吞噬从而激活抗肿瘤T细胞。

相应的药物设计的思路就是，通过药物分子，阻断CD47和SIPR-α的结合，从而加强T细胞杀伤能力；或者从另一个角度，抗原递呈细胞表面还有激活性分子，通过药物分子结合来激活，从而增强T细胞的杀伤能力。

3.代谢物抑制举例：

a.肿瘤和骨髓来源抑制性细胞表达IDO、TDO，参与分解消耗色氨酸，产生犬尿氨酸。色氨酸缺乏导致抗肿瘤T细胞和NK细胞活性降低，犬尿氨酸可以促进其他免疫抑制机制。

b.调节性T细胞表达的CD73、CD39，产生腺苷。腺苷通过抗肿瘤T细胞上的A2a等受体，抑制抗肿瘤活性。

c.骨髓来源抑制性细胞表达的精氨酸酶，分解肿瘤局部的精氨酸，使精氨酸含量降低，抑制T细胞活性。

相应的药物设计的思路就是，通过药物抑制产生这些代谢物的酶，恢复抗肿瘤活性。

以下总结这个领域的药物研发进展：

1. 1.已上市药物的进展
2. 目前已经上市的药物有6个，总销售额2017年已经突破百亿美元。其中5个是针对PD1/PD-L1通路。PD1药物适应症较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等；PD-L1药物主要是针对膀胱上皮癌和非小细胞肺癌。总体来看，这些药物显示了较好的疗效，为特定患者人群提供了相比以往更优的治疗方案。不过也存在一定局限：
3. （1）整体有效率不高，各种肿瘤人群中对单药客观反应率一般不超过20-30%。
4. （2）临床应用大都是针对晚期\复发\不可切除\转移性肿瘤，此时病人的病情已较严重。能否应用到更早期阶段，使更多患者获益，还有待研究。
5. （3）效果还有待更多确认。目前作为一线用药方案的并不多，以Opdivo为例，目前只在黑色素瘤中获批用于一线治疗。
6. 目前在临床上的科学探索，在这些局限点上有一定进展：
7. （1）biomarker对病人分群：
8. 找到最有可能有效的病人，让病人使用最可能从中获益的药物。比如使用肿瘤组织中PD-L1表达量为生物标记物，如果高于50%，才推荐使用Keytruda作为一线治疗。
9. 目前已被FDA批准的用于肿瘤免疫药物的生物标记物包括PD-L1表达量、微卫星不稳定和肿瘤突变负荷程度。（2）探索新临床应用：延迟复发
10. 对于III期非小细胞肺癌，在经过放化疗治疗控制住病情后，使用Imfinzi可以明显降低复发。在Pacific研究中，使用Imfinzi中位无进展生存期达16.8个月，安慰剂仅5.6个月。中晚期肿瘤的治疗，病人经常在复发后。
11. 之前的肿瘤免疫药物在肺癌领域都是针对正在进展的肿瘤，而没有开拓预防复发的作用。Imfinzi在这一较大临床需求上实现了突破，对于患者延长生命和提高生活质量有重要的作用。
12. （3）联合疗法改变一线治疗格局
13. 通过与其他疗法的联合使用，提高疗效。具体在下面阐述。
14. 2.联合治疗
15. 鉴于已有的肿瘤免疫药物的局限性，联合疗法成为探索的热点。原理上主要是基于两点：
16. 一是其他治疗可以杀死肿瘤细胞，使更多肿瘤抗原释放，联合PD1药物治疗，理论上可以增加杀伤；
17. 二是肿瘤还存在除PD1之外的抗免疫机制，联合治疗可以抑制多个机制，理论上也可以增强抗肿瘤免疫，降低耐药。
18. 根据Informa数据库信息，全球联合用药的临床试验中，两种肿瘤免疫药物联合的试验数目608个，肿瘤免疫与放化疗联合的试验532个，肿瘤免疫与靶向药联合的试验525个。

（1）肿瘤免疫药物相互联合使用

肿瘤免疫药物的联合用药试验取得了一些积极结果。其中BMS有两个上市药物Opdivo和Yervoy，所以进展较快。

这两个药物的联合，在非小细胞肺癌的CheckMate-227研究中，针对肿瘤突变负荷（TMB）高的人群，与标准化疗相比在无进展生存期上达到更优的临床终点，总体生存期仍在观察；在晚期肾癌的CheckMate-214研究中，对于中等和高等风险且PD-L1表达>1%的人群，联合疗法在客观反映率（58%对25%）和无进展生存期（22.8月对5.9月）达到终点，这个数据已获FDA优先评审，有望成为晚期肾癌的新疗法。

目前还有大量的肿瘤免疫领域未上市药物，这些药物的临床试验主要都是采用联合用药方案，这些药物会在后面章节叙述。

（2）在肿瘤免疫药物联合化疗的试验中，Keytruda和化疗联合已获批用于转移性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

其他的尝试也正在进行。

（3）肿瘤免疫药物联合靶向药的试验中，呈现不同反应。

在联合EGFR、ALK突变的小分子靶向药时，发现效果并不好，而且还有多例死亡情况等严重安全性问题。在联合抗血管生成的靶向药时，显示出了积极的疗效。与其他药物的联合，如PARP抑制剂、HDAC抑制剂、MEK抑制剂、CD20靶点等等，也都在进行中。

3.未上市药物研发进展

目前重点研究的靶点及主要相关药物，按照机制类型分类列出如下：

目前这些在研药物的临床试验基本都以探索联合用药为主。其中PD(L)-1药物是联合疗法的基石。联合用药另一种药物的选择，有的方案是选择另一种针对T细胞上靶点的药物，或是选择针对其他机制如先天免疫系统。

（信息持续更新中）

国内在肿瘤免疫领域的布局，以跟随国外为主，且主要集中在少数几个靶点。特别是PD1和PD-L1，国内开发企业较多。其他靶点，国内开发进度较慢。

下表是从Insight数据库整理的对PD1药物进度最快的4家公司在国内临床试验的总结：

（标蓝色的为我国死亡率排名前12的癌症）

可以看到，恒瑞和百济神州的PD1药物适应症基本覆盖了市场较大的癌症，同时进度也更为领先。例如恒瑞在前两大癌症，注册了多个临床试验，包含了各种联合疗法，试图最大化占领市场。

这种情况下，如何布局寻求立足，是后来者需要仔细考虑的。主要可能的方向包括：

一是对抗体分子的改造优化，丰富其功能，或降低不良反应；

二是探索新靶点，新适应症，特别是要结合生物标记物研究个体化治疗；

三是探索新的联合治疗方案。

四、总结

1. 肿瘤免疫原理仍有很多需要探索，未来价值值得期待。
2. 2.目前的临床研究方向主要在优化药物使用、探索联合疗法和寻找新的药物。 3.国内的公司布局集中在PD(L)-1靶点，但还有许多值得开拓的机制和靶点。
3. 对于布局肿瘤免疫领域的创新药企业，有以下几点可以重点考察：
4. （1）团队
5. 核心团队完整，具备深厚科学研究基础、丰富的药物全流程研发能力、尤其是临床研究经验以及国际合作能力。
6. （2）产品线
7. 目标公司要有能力在科学认识基础上提前布局靶点。肿瘤免疫涉及先天免疫、获得性免疫、代谢等多个途径，还可以联合其他疗法。所以需要了解创始人对其开发靶点之科学依据的认识。另外产品研发进度在同类中较领先。
8. （3）市场情况
9. 主要包括分析具体适应症人群大小、现有疗法、目前存在的未满足临床需求、医生用药观念、支付意愿、支付能力等。优秀公司能发掘目前仍存在的未满足重大临床需求，针对性地开发药物。

/高特佳原创研报