创新领跑者 | 肿瘤免疫治疗那么火，基础研究才是“发动机”

开篇语：国家“万人计划”是一项涵盖领域广、涉及部门多、实施周期长的高层次人才支持计划，面向全国自然科学、工程技术和哲学社会科学领域，旨在加快培养造就一批为建设创新型国家提供坚强支撑的高层次创新人才。在这支队伍中，不乏医药领域的优秀青年人才，这些科研创新领跑者都有精彩的科研故事、心路历程，医学论坛青年版邀请他们说给你听。

黄波（右一）在实验室工作

4个月内连续4项重要成果陆续在《自然·细胞生物学》《自然·通讯》《癌细胞》《临床研究杂志》等国际高水平学术期刊发表。自去年12月以来，国家“万人计划”入选者、中国医学科学院基础医学研究所副所长黄波教授领衔的团队在肿瘤免疫基础研究方面捷报频传。团队聚焦肿瘤免疫治疗中的关键细胞T细胞，攻克了肿瘤免疫领域的多项国际性科研难题，为肿瘤免疫治疗新技术和药物研发指出了潜在方向。

“文化求过去，科学催未来。”对于黄波而言，上述成绩是过去长期潜心肿瘤免疫治疗基础研究的心血凝练，也为继续深入研究按下了启动键。如何百尺竿头更进一步，抢占国际前沿研究高地，更是重任在肩。

潜心肿瘤免疫基础研究

基础研究之于肿瘤免疫治疗，如同发动机之于汽车，对于免疫治疗发展具有核心引领作用。早在华中科技大学同济医学院攻读硕、博期间，黄波就开始致力于肿瘤免疫的一些基本问题研究。彼时，肿瘤免疫基础研究虽已得到业界一定重视，但因为前景不清，研究“外热内冷”，投入者不多。2002年~2006年在瑞典卡罗琳斯卡医学院、加拿大卡尔加里大学医学院、纽约西奈山医学院从事博士后研究期间，黄波仍一直在该领域潜心探索，研究思路进一步开拓，研究着力点逐渐聚焦。

“免疫疗法作为一种新兴的肿瘤疗法，已成为医学研究领域的制高点，未来攻克癌症的核心与希望所在。”黄波说，当前用于临床的肿瘤免疫疗法均集中在T细胞方面，T细胞通过识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原而对其直接杀伤。但T细胞肿瘤免疫中的诸多基本科学问题尚未被阐明，大大阻碍了高效肿瘤免疫疗法的问世。为此，团队将T细胞作为研究的主攻方向，针对T细胞独有特性层层深入，试图揭开其神秘面纱。

破解肿瘤免疫治疗机制谜题

T细胞识别肿瘤抗原后会产生记忆性T细胞，日后再次遇到肿瘤细胞后仍能识别，并迅速被激活，进而杀死肿瘤细胞。将体外扩增的记忆性T细胞回输给肿瘤患者，是T细胞肿瘤免疫治疗的一种理想方式。但由于T细胞记忆形成与维持的机制不清，使得有效扩增记忆性T细胞手段缺乏，细胞体外制备成为棘手难题。黄波团队围绕这一关键科学问题进行攻关，近5年的努力，最终阐明了记忆性T细胞采用糖原合成和分解的代谢模式，使得记忆形成和维持。

活化的T细胞可以有效杀伤普通的肿瘤细胞，但难以杀伤肿瘤的种子细胞。机体肿瘤细胞在遭受化疗药物、放疗照射或免疫细胞攻击时，具有干性的肿瘤种子细胞进入休眠状态，对外界的各种攻击无应答，从而得以存活，成为临床肿瘤复发和转移的根本原因。黄波团队研究发现，T细胞通过释放IFN-γ，诱导肿瘤种子细胞进入休眠。在此基础上，进一步研究发现，关键的抗病毒免疫因子IFN-β具有更好的休眠诱导作用。这一机制的阐明，为目前克服临床上不能被清除的休眠肿瘤种子细胞，提供了新的方向和潜在手段。

PD-1免疫检查点抑制剂的临床应用，已成为T细胞免疫治疗里程碑式的事件。封闭PD-1信号就如同移开踩住刹车的脚，让汽车（T细胞）重新动起来，全力出击，杀死肿瘤细胞。然而目前PD-1抗体药物价格非常昂贵，且副作用大，寻找PD-1小分子抑制剂就显得格外有意义。黄波团队此前研究发现，肿瘤种子细胞色氨酸代谢通路非常活跃，并且T细胞利用这一通路攻击肿瘤种子细胞。黄波团队大胆提出“种子细胞是否同样利用这一代谢通路反击T细胞”的假设，并成功证实，找到了肿瘤组织中T细胞上调表达PD-1的背后机理，使这一谜题终得破解。

提升肿瘤免疫治疗的“中国实力”

“这些研究结果使我们对T细胞肿瘤免疫方面有了更深刻的认识，有望转化出新型肿瘤免疫治疗技术和免疫治疗药物，也增强了中国在国际肿瘤免疫研究舞台的竞争力。”黄波说。

研究从不是一帆风顺， “吃苦即受益”——这幅挂在黄波办公室里的字，是他为了时时提醒自己需要更加勤奋努力，从挫折中汲取前行的动力。

黄波说，肿瘤免疫领域国际竞争激励，我国肿瘤免疫研究基础不强且发展较迟缓，在新型肿瘤疫苗研发及其他抗肿瘤技术方面还有待突破。实现“弯道超车”，要有时不我待的紧迫感和勇于创新的使命感，更要夯实研究根基，着力加强基础研究，力促转化研究。团队下一步将针对肿瘤种子细胞休眠机制、肿瘤发生机制等根本性问题，更深入地进行研究。

（文/本报记者 谭嘉）

黄波科研心语

念念不忘 必有回响

科研需要全身心投入，从细微处长期积累，方能不断深入，厚积薄发。肿瘤免疫治疗从20 世纪80 年代开始逐渐兴起，到近10 年来日趋火热，其间经历了趋热、低落、再度升温火爆。无论研究进程顺逆与否，只要坚信自己方向正确，就要有“咬定青山不放松”的劲头。少些“聪明”，多些勤奋，反复琢磨思考，永不言弃，才能迎来豁然开朗的一刻。

我们希望找到安全有效的肿瘤治疗方法。当然，科学研究有投入未必一定有收获，失败、沮丧、茫然是家常便饭，有时就如同茫茫大海上的一叶孤舟，不知彼岸在何处。面对长期思考却找不到答案的问题，也有做不下去的时候。面对此路不通的困境，既要有愚公移山的执着，也要灵活变换思路，学科交叉融合可为创新突破带来更多灵感与动力。如面对肿瘤种子细胞筛选扩增难的问题，我们团队正是与国际生物机械力学领域的大家汪宁教授合作，才成功地分离、扩增出肿瘤种子细胞，为后续研究打好基础。

独木难成林，成绩的取得离不开团队每个成员的辛勤付出，更离不开中国医学科学院医学与健康科技创新工程的支持。医学研究是强国研究，需要大量经费投入，创新工程提供的稳定支持，对于开展高难度的基础创新研究发挥了不可替代的作用，点燃了基础研究人员的热情与激情，是我们重要的精神支柱。肿瘤免疫治疗前景广阔、市场空间巨大，我国研究水平与国际一流国家相比还有较大差距，需要在人财物等方面加大投入，聚力汇智，力争后来居上。

（黄波）

编辑制作：王建影