攻坚肿瘤免疫治疗 国产PD-1药物竞争白热化

当前，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗的“翘楚”。

国家科技部发布的《“十三五”生物技术创新专项规划》中，将生物医药确定为重点支持发展领域，尤其是免疫治疗、基因治疗等现代生物治疗技术属于核心支持方向。在癌症治疗领域，肿瘤免疫是一个革命性的疗法，其中PD-1/PD-L1 是肿瘤免疫治疗领域最热门的靶点。

2018年4月下旬，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（下称CDE）发布第二十八批拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示名单，4个PD-1单抗产品赫然在列，入选理由为“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势。”

其中，除了来自外企默沙东的帕博利珠单抗注射液（Keytruda）之外，信达生物的信迪利单抗注射液（IBI308）、恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗（SHR-1210）以及君实生物的特瑞普利单抗注射液（JS001）均同时被纳入这批优先审评名单。加上此前由百时美施贵宝公司率先提交上市申请并已进入优先审评的纳武单抗（Opdivo），目前共有5个抗PD-1单抗产品已经在国内申报上市。

业内人士普遍预计，这一备受期待的重磅品种有望于今年内陆续获批上市，填补中国市场的空白。

第一梯队竞争白热化

根据Research and Markets发布的报告显示，PD-1/PD-L1单抗2017年的全球市场份额已超过100亿美元，并且到2025年之前将以23.4%的复合年增长率增长，预计峰值能达到350亿美元，庞大的市场正引发国内外大小企业激烈的争夺战。

目前全球已经上市五款PD-1/PD-L1单抗，占据前两位市场份额的是百时美施贵宝与日本小野制药联合开发的抗PD-1单抗Opdivo，以及默沙东开发的Keytruda。双方在适应症拓展上相互追赶，不断扩大使用范围，全力抢夺更大的市场份额。据两家公司公告披露，2017年Opdivo和Keytruda的全球销售额已分别达53亿美元和35亿美元。

中国市场尽管尚未有PD-1单抗药物上市，但临床研发非常活跃，同场竞争的更不只有外资巨头。从目前研发的进度来看，百时美施贵宝、默沙东和本土企业信达生物、君实生物、恒瑞医药、百济神州均处于第一梯队，同时抢夺首批上市的位置。

君实生物的特瑞普利单抗（JS001）是国内首个获批临床的抗PD-1单抗，2018年3月9日，君实生物宣布JS001的新药上市申请获CDE正式受理，适应症为黑色素瘤。不过，从临床试验进度来看，信达生物、恒瑞医药和百济神州却有后来居上之势，均先于君实生物进入Ⅲ期临床。

信达生物是首家递交国产PD-1单抗上市申请的企业。2017年12月13日，其信迪利单抗的新药上市申请获CDE受理，但2018年3月初，“信达PD-1单抗被劝退”的消息意外传出。信达生物方面回应称，公司的抗PD-1单抗上市申请系主动撤回，正在补充材料再次提交。4月19日，信达生物重新提交的上市申请再次获得CDE的受理。不过，“首家申请上市”的位置已被君实生物“抢走”，特瑞为利单抗（JS001）的新药申请已于3月20日获得受理。

“研发一哥”恒瑞医药同样不甘落后。2017年，恒瑞医药投入研发费用17.59亿元，同比增长48.53%，其PD-1单抗Camrelizumab注射液（SHR-1210）是公司投入研发费用较多的品种之一，其上市申请于4月23日也获得CDE受理。

2018年4月，上述两大外资产品和三大国产产品一齐被纳入优先审评，距离PD-1药物中国市场“零的突破”越来越近，上市前的竞速“抢位战”已见硝烟。

从上述PD-1单抗申报的适应症来看，百时美施贵宝申报的适应症为非小细胞肺癌，君实生物申报的适应症为黑色素瘤，而信达生物和恒瑞医药申报的则均为霍奇金淋巴瘤。

值得一提的是，百济神州则因同步开展国际多中心临床进度稍慢，至今尚未在国内提交上市申请，但其BGB-A317的食管癌、肝癌等适应症的国际多中心临床已进行到Ⅲ临床，在海外研发的进程遥遥领先。

“神药”渐回归理性 联合用药成趋势

国内目前已有接近20家企业布局PD-1/PD-L1单抗领域，并在不同瘤种中开展临床试验。研发之路道阻且长，走在前列的恒瑞医药、信达生物均在不同程度上遭遇一定阻碍。

以恒瑞医药为例。2017年下半年，有消息称“参加了恒瑞PD-1临床试验的病友，很多都出现血管瘤的症状，部分受试者已经因此退出试验”。在2017年ASCO(美国临床肿瘤学会)上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反应情况，有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。

PD-1/PD-L1单抗对黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等基因突变负荷较高的肿瘤效果明显，国内患者甚至是部分医生对PD-1/PD-L1单抗的期望值较高。解放军301医院肿瘤内科副主任医师杨波曾提及，“PD-1/PD-L1单抗刚开始出现的时候，有些患者把它当成神药，但随着临床应用的深入，现在也慢慢地回归理性。”

他表示，免疫治疗是对抗肿瘤免疫系统的激活，但有时T细胞被过度激活会攻击正常组织。因此，一定要注意免疫治疗严重不良反应的防治，加强医患的密切沟通和院外管理尤显重要。

2018年5月4日，默沙东（MSD）宣布，其关键3期临床试验KEYNOTE-407在早期参与者队列的中期分析中抵达了预先指定的总体缓解率（ORR）的次要终点。该研究是评估默沙东的重磅抗PD-1疗法KEYTRUDA（pembrolizumab）与卡铂-紫杉醇（carboplatin-paclitaxel）或纳布-紫杉醇（nab-paclitaxel）联合一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（sNSCLC）的疗效。

“随着更进一步使用先进手段，对肿瘤发展的监测，人类可能在癌症触发重新扩散之前，能够有效对癌症进行干预，从而把癌症转化为一种慢性疾病，因此癌症药物市场还将有巨大发展空间。”国际癌症基因组多种癌症科学组共同主席梁晗曾表示，未来，癌症大的治疗趋势还是以免疫药为中心，结合多种药物的联合使用。

本文根据21世纪经济报道、时代周报、贝塔博士、人民日报等公开报道整理。