新视角丨NY-ESO-1肿瘤免疫治疗
导读
众所周知，纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）是一种癌症-睾丸抗原（CTA），在许多肿瘤中再表达。NY-ESO-1具有引发自发性体液免疫和细胞免疫应答的功能以及限制性表达模式，因此成为肿瘤免疫治疗的良好候选靶标。本文将盘点NY-ESO-1癌症疫苗，过继性T细胞疗法和检查点抑制剂组合治疗所取得的最新进展。
过去几十年中，肿瘤治疗已经发生了革命性的变化，免疫治疗成为最前沿的治疗方案。目前主要的研究方向是基于各种免疫方式鉴定肿瘤特异性抗原。癌症-睾丸抗原（CTA）是免疫治疗的一种良好候选靶标，已知的几种CTA可诱导自发免疫反应，而NY-ESO-1是家族成员中最具免疫原性的抗原。
癌症-睾丸抗原（CTA）
癌症-睾丸抗原（CTA）表达主要局限于睾丸生殖细胞和胎盘滋养层细胞，在正常成人体细胞中不表达或低表达。有研究表明，几种CTA在各种上皮癌中再表达。根据CTA表达频率，可将肿瘤分为富含CTA，中等或不良CTA表达肿瘤。富含CTA的肿瘤包括黑色素瘤，卵巢癌，肺癌和膀胱癌；CTA中等表达肿瘤包括乳腺癌，膀胱癌和前列腺癌；肾细胞癌，结直肠癌和淋巴瘤/白血病则归类为CTA贫乏肿瘤。
某些肿瘤可能偏向特定CTA再表达。例如，70%的转移性黑色素瘤再表达MAGEA1-4，70%的卵巢癌再表达ACRBP，46%的乳腺癌再表达NY-ESO-1。
CTA表达模式与疾病阶段相关。虽然巨大原发性肿瘤中CTA表达增加，但在单细胞水平上却可能不会反映出来。例如，卵巢癌标本显微切割显示，NY-ESO-1表达具有肿瘤内异质性。异质表达也见于源自同一原发病灶的转移病灶。肿瘤内异质性可以部分解释某些CTA在肿瘤中再表达的不同程度。
CTA异常再表达机制包括DNA去甲基化和组蛋白翻译后修饰以及miRNA介导的调控作用。首个确定的CTA为MAGE-A1，其他几种被鉴定为免疫原性肿瘤相关抗原的CTA包括SSX-2，NY-ESO-1以及BAGE，GAGE和MAGE家族的各种成员。迄今为止，NY-ESO-1是基于免疫的干预措施中最具潜力的CTA。
NY-ESO-1介导的免疫治疗
NY-ESO-1是免疫治疗的良好候选靶标，其在正常组织中受限表达，在各种肿瘤中广泛表达，是一种受限的脱靶毒性靶标，可广泛应用于多种肿瘤治疗。此外，NY-ESO-1强大的免疫原性说明可通过某些方式增强抵抗该肿瘤相关抗原的自然免疫应答。
靶向肿瘤特异性NY-ESO-1表达通过以下三种方式可诱导免疫介导的肿瘤排斥反应：a）DC细胞摄取由NY-ESO-1衍生肽或全长蛋白质组成的癌症疫苗，随后呈递至肿瘤微环境。负载NY-ESO-1肽的DC疫苗直接刺激T细胞。b) 具有NY-ESO-1 T细胞受体的CD8+或CD4+ T细胞转导的过继性T细胞治疗介导它们抵抗肿瘤细胞提呈的NY-ESO-1。c）以上两种免疫治疗方式可以联合阻断DC与T细胞以及T细胞与肿瘤细胞之间抑制信号的免疫检查点抑制剂治疗。
NY-ESO-1癌症疫苗
自十多年前第一项临床试验启动以来，NY-ESO-1癌症疫苗试验已经发生了相当大的变化。DC是主要的抗原呈递细胞和T细胞强激活剂。目前的各种临床研究正在验证负载NY-ESO-1的DC的安全性和有效性。下表为目前正在进行的NY-ESO-1癌症疫苗临床试验。
NY-ESO-1过继性T细胞疗法
NY-ESO-1癌症疫苗可引发体液和细胞应答。然而这种方法的疗效有限，因此，抗NY-ESO-1免疫治疗重点在很大程度上向基因工程T淋巴细胞转变。研究表明，HLA-A2限制性NY-ESO-1/LAGE-1转导的CD8+ T细胞过继性T细胞疗法改善了难治性黑色素瘤和滑膜细胞肉瘤患者的临床缓解率和总体生存率。下表为目前正在进行的NY-ESO-1过继性T细胞治疗临床试验。
虽然大多数过继性T细胞治疗研究集中于细胞毒性CD8+T细胞，但再训化CD4+T细胞也表现出了根除癌细胞的潜力。然而，由于大多数癌细胞不表达MHC II类分子，所以基于CD4+的免疫治疗功效相当有限。Tan等最新研究表明，HLA-A2限制性NY-ESO-1157-165转导的CD4+ T细胞与肽的结合亲和力较CD8+T细胞更高，并且能够诱导癌细胞的细胞毒性。总之，HLA-I类重新导向的CD4+ T细胞可以改善当前过继性T细胞治疗的抗肿瘤反应。
联合检查点抑制剂治疗
为防止免疫应答过度激活导致自身免疫性疾病发生，免疫检查点分子可维持自然免疫应答。PD-1通路在效应期抑制T细胞活化，CTLA-4通路在初始T细胞活化启动期起重要作用。T细胞上的PD-1与其配体，PD-L1和PD-L2结合,抑制T细胞增殖和活化并降低T细胞存活。CTLA-4是T细胞细胞膜上的CD28同系物，其通过竞争性结合抑制CD28：B7结合共刺激信号，同样抑制T细胞增殖，分化和降低存活。CTLA-4表达也可以增加T细胞的迁移率，从而减少抗原呈递细胞和T细胞之间的接触时间并间接抑制T细胞活化。此外，CTLA-4在调节性T细胞上组成型表达。癌细胞可以劫持这些T细胞调节通路来抑制抗肿瘤反应。
癌症免疫治疗的一种方式是通过抑制检查点分子，释放自然免疫应答。免疫检查点抑制剂治疗无应答患者仍可能受益于癌症抗原特异性组合治疗。例如，CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab可诱导卵巢癌，前列腺癌和转移性黑色素瘤患者特异性NY-ESO-1体液和细胞免疫应答。基线时，具有NY-ESO-1特异性体液应答的Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者更常经历抗肿瘤应答，若伴有NY-ESO-1特异性CD8+细胞免疫应答则改善存活。
另外，分离自ipilimumab治疗后转移性黑色素瘤患者的NY-ESO-1特异性CD4 + T细胞能够直接裂解自体癌细胞，这表明引发NY-ESO-1 CD4+细胞应答的临床获益改善。总之，这些研究表明，检查点抑制剂联合NY-ESO-1靶向治疗可能会引发更强，更持久的临床反应。然而，并非所有肿瘤均如此。尽管NY-ESO-1在肉瘤中高度表达，但抵抗抗原的抗体并不常见，因此NY-ESO-1靶向治疗与检查点阻断相结合的临床获益存疑。下表为当前NY-ESO-1组合免疫治疗临床试验。
类似于CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂可诱导NY-ESO-1特异性CD8+细胞毒性免疫应答。血清学分析显示了高预处理NY-ESO-1 CD8+T细胞与疾病进展的相关性。正在进行的临床试验正在探索NY-ESO-1肽疫苗与Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab结合治疗的安全性。
总结
NY-ESO-1靶向治疗已经取得了长足的进展。目前的研究成果推动了许多实体瘤的新临床试验，绝大多数临床试验集中于晚期实体瘤。随着免疫治疗领域的发展，这些方法的局限性越来越明显，我们仍需要改进目前的方法，探索新策略来解决这些问题。
文章编译自：
Front. Immunol. NY-ESO-1 Based Immunotherapy of Cancer: Current Perspectives.01 May 2018.
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