JAMA | 吉西他滨凭啥能够加入膀胱癌术后灌注化疗阵营？
导读
随着人口老龄化的加剧，膀胱癌的发病率逐渐增加，非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer）占初发膀胱肿瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，故T1容易发生肿瘤扩散。
根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组：
1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。
2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 多发或高复发、T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。
3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 除以上两类的其他情况，包括肿瘤多发、Ta～T1、 G1～G2（低级别尿路上皮癌）、直径>3cm等。
经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。TUR-BT术后有10%~67%的患者会在12个月内复发，术后5年内有24%~84%的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关。
非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100~200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。
单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题，因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用。
目前膀胱癌灌注药物分两类：
（1）化疗药物：表柔比星（epirubicin），丝裂霉素，吡柔比星（THP）
（2）生物制剂：包括卡介苗（BCG），干扰素
然而，现实是由于蒽环类药物毒性、可及性以及药物成本等问题，TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗在临床实践中遇到了很多困难。卡介苗一般认为其疗效优于各种化疗药物。但对于低危非肌层浸润性膀胱癌，一般不建议行BCG灌注治疗。因此，对于低危非肌层浸润性膀胱癌，安全有效的灌注药物是临床上一个未满足的需求。
吉西他滨是第三代细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有三种抗肿瘤机制，同时，吉西他滨的副作用比较轻、安全性高，局部刺激较小，能够迅速达到有效药物浓度。
2018年5月8日《JAMA》杂志发表了3期SWOG S0337随机临床试验结果，探讨与生理盐水相比，吉西他滨即刻TUR-BT膀胱内灌注是否能减少疑似低危非肌层浸润性膀胱癌的复发。
研究方法
SWOG S0337研究是在美国23个中心进行的随机双盲临床试验。2008年1月23日至2012年8月14日期间，在TURBT前18个月内基于膀胱镜检查而未发现任何高危或未发生超过2次低危膀胱癌的疑似低危非肌层浸润性膀胱癌患者入组，每3个月随访进行膀胱镜检查和细胞学检查，共2年。然后每半年检查一次，共2年。截止时间为2016年8月14日。
入组患者随机分配接受TURBT治疗后立即接受吉西他滨膀胱内灌注（2g / 100mL生理盐水）（n = 201）或生理盐水（100mL）（n = 205）1小时。
主要终点是癌症复发时间。次要终点是由于任何原因导致的肌肉浸润和死亡时间。
研究结果
406例合格患者（中位年龄66岁，男性84.7％）中有383人完成了试验。在意向性治疗分析中，吉西他滨组201例患者中67例（35％）和生理盐水组205例患者中91例（47％）在4.0年内复发（HR=0.66;95％CI,0.48-0.90; P <.001）。
215名接受TURBT和药物滴注的低危非肌层浸润性膀胱癌患者中，吉西他滨组102名患者中有34名（34％），生理盐水组113名患者中有59名（54％）患者癌症复发（HR=0.53; 95％CI，0.35-0.81; P = 0.001）。
15例患者肿瘤进展为肌肉浸润（吉西他滨组5例，生理盐水组10例），42例患者死亡（吉西他滨组17例，生理盐水组25例）。没有4级或5级不良事件，3级或更低级别的不良事件两组之间没有显著差异。
研究结论
研究显示，与生理盐水相比，TURBT术后即刻吉西他滨膀胱灌注化疗可以显著降低低危非肌层浸润性膀胱癌患者的复发风险，值得临床推广。
参考文献：
[1] Effect of Intravesical Instillation of Gemcitabine vs Saline Immediately Following Resection of Suspected Low-Grade Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer on Tumor Recurrence：SWOG S0337 Randomized Clinical Trial.JAMA.2018;319(18):1880-1888.
[2]Simplifying Treatment and Reducing Recurrence for PatientsWith Early-Stage Bladder Cancer.JAMA.2018.
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