“超级”CAR-T登场，让癌症治疗更安全、更有效｜Cell突破

这几年，癌症免疫疗法的飞速发展让人们真正见识了“利用患者自身免疫系统对抗癌症”的实力。其中CAR-T细胞疗法已经在血液学肿瘤中表现出了惊人的治疗效果。但不可忽视的是，除了能攻击癌细胞，CAR-T疗法也会带来潜在的致命副作用。因此，很多研究团队都在积极开发更安全、更高效的CAR-T技术。

图片来源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038）

4月26日，美国波士顿大学的Wilson W. Wong带领团队在Cell杂志上发表了题为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”的相关新成果。

Assistant Professor Wilson Wong (BME). Photo by Mike Pecci

传统的CAR-T疗法是一种治疗特定患者及特定类型癌细胞的方法，而这一被称为“SUPRA-CAR-T”（SUPRA即split, universal and programmable）改良的新系统能够不断变化，靶向不同类型的癌细胞，同时也能够被不断“开启和关闭”。总体来说，SUPRA-CAR-T提供了比当前疗法显著更精密的治疗。

简单来说，CAR-T疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

应对复发

正常的免疫系统需要T细胞感知两个来自入侵者细胞的靶点，然后才会对其进行攻击，SUPRA CAR-T的工作原理也是一样：在攻击癌细胞前，SUPRA CAR-T需要感知存在于癌细胞上的2个靶点。如果癌细胞上只有1个靶点，那么该系统不会被激活。尤其值得一提的是，SUPRA CAR-T将T细胞从系统的靶点感知部分（the target-sensing portion of the system，SUPRA CAR-T系统中用于识别癌细胞上靶点的抗体部分）分离了出来，使系统拥有了切换靶点的能力。

SUPRA CAR-T改变靶点的能力能够防止患者病情复发。“癌细胞是很聪明的。当感知到T细胞的攻击时，它们就不再显示相关的靶点了（让T细胞找不到它）。不过，通过简单地向患者注射一批新的抗体（而不是通过重新改造T细胞，改造T细胞是CAR-T治疗中最昂贵的部分），SUPRA CAR-T系统就能够很好的解决这一问题。”作者们解释道。

图片来源：Cell

应对副作用

除了复发，产生副作用是CAR-T疗法目前存在的另一大问题。不同于传统药物，CAR-T细胞一旦被激活，就会招募更多的T细胞并复制自己。这种强烈的免疫反应也是造成严重副作用的原因。可喜的是，科学家们已经在用药物治疗调节CAR-T副作用方面取得一些进展。这类药物治疗既能够通过阻断免疫反应不必要的部分（unnecessary portions of the immune response）来减轻副作用，还依然能够让CAR-T疗法发挥攻击癌细胞的作用。

而较之上述药物治疗，在这项新研究中，科学家们是通过引入能够阻断T细胞和抗体结合的第三个组分使SUPRA CAR-T系统失效（deactivated）的。而第三个组分与抗体结合的强度还可以调节“失效的程度”。作者们认为，这一设计有助于减轻先前CAR-T系统所能引发的一些危险副作用。

展望未来

Wong认为，目前的CAR-T系统有三个主要缺陷：靶特异性（target specificity）、响应强度（strength of response）和适应能力缺乏（lack of adaptive capability，这本质上是复发问题）。“我们的新系统有能力解决这三个问题。”他说。展望未来，Wong希望，CAR-T能够成为癌症的一线疗法，并显著提高患者的生活质量。

责编：风铃

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