以毒攻毒 用疟原虫治癌症“有戏”

●中科院广州生物医药与健康研究院与钟南山院士团队等联合科研

●10例肿瘤患者使用此治疗方案，3例显效6例待评估1例无效

以毒攻毒，以病克病，这一做法常出现在武侠小说中。而疟疾和肿瘤的组合，却产生了类似的效果。

中科院广州生物医药与健康研究院陈小平研究员的团队，与中国工程院院士钟南山团队等合作研究发现，疟原虫感染可以“激活”、“唤醒”对抗肿瘤的免疫系统，抑制肿瘤的生长和转移。目前，已有10例肿瘤患者进行疟原虫治疗方案治疗，远期效果仍待时间验证。

机缘

两张地图显示

两种疾病分布截然相反

中科院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平将这两种疾病关联在一起，要从两张地图开始说起。1985年，陈小平还在读研究生，老师在讲疟疾的流行病学课程时，挂出一张发病率的世界地图。疟疾在几亿年中与人类及人类祖先相伴相生，这是一种蚊子传染的疾病，病原体是一种单细胞寄生生物，即疟原虫，这种生物会入侵红细胞，导致发烧，在严重情况下会造成脑损伤和死亡。

几个星期后，老师在讲肿瘤流行病学的课程时，又再引用了一张地图，陈小平的脑子里快速闪现：为何两种疾病的分布截然相反，一种疾病多的地方，另一种就低呢？“我觉得不敢相信。”

彼时，世界卫生组织仍没有疾病的公开数据库，这一想法储存在了他的脑海中。

科研

数据库筛查+小鼠试验

发现两病显著负相关

真正付诸研究，是在近20年后。2004年开始，陈小平的研究团队，开始逐步试图厘清二者间的关系。

陈小平课题组的副研究员秦莉博士，与美国哈佛大学统计学家合作，利用世卫组织公开数据库中1955年到2008年，53年的疟疾发病率和肿瘤死亡率的纵向数据，通过模型分析，排除了时间、国家经济水平、国家平均预期寿命等混杂因素的影响之后，得出结论：疟疾发病率与肿瘤总死亡率呈显著负相关。拿单个癌种一一分析，结果也是如此，疟疾发病率与结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌的死亡率之间呈显著负相关。

但是否还有偶然因素存在？2011年，小鼠的试验又再一次印证：患了肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌的小鼠，在感染了疟原虫后，寿命显著延长。

将患肺癌的小鼠分为两个组别：一组自然生长，一组则接种疟原虫。解剖后发现，感染了疟原虫的小鼠，脑、肾、肝几乎没有转移灶；但另一组，在重要器官中都有转移灶。“疟原虫能显著抑制肿瘤的转移，这个结论很重要，因为肿瘤病人的死亡，主要是因为转移。”

原理

疟原虫感染“唤醒”免疫系统“切断”肿瘤血管

这是个可称为“疯狂”的发现。但如果两者确有关系，那疟原虫与肿瘤的“对抗”，谁在起作用？

很早前，科学家们就发现，人体当中的T细胞这类免疫细胞，通过在体内“漫游”，破坏本不属于人体内的其他细胞或已经改变了的人体细胞。但肿瘤细胞，却脱离控制，不能被T细胞识别为“坏细胞”，致使免疫系统处于“睡眠”状态。

而陈小平的课题组发现，感染疟原虫后，人体的免疫系统，包括T细胞、N K细胞等，将被“唤醒”和“激活”。“我们把肿瘤小鼠的肿瘤解剖出来，会看到，大量的T细胞进入了肿瘤组织并且被激活了，它们可以杀伤肿瘤细胞。”

研究也发现，疟原虫感染，治愈了大概10%的肺癌小鼠，且在治愈的肺癌小鼠中，再次接种同种类的肺癌细胞，不会长肿瘤，但接种其他类的肿瘤细胞，如肝癌细胞，却长出了肿瘤。“说明了被治愈的小鼠建立了肿瘤特异性的免疫记忆。”

“没有疟原虫感染的肿瘤，组织里有大量的血管，但是有疟原虫感染，肿瘤组织很难找到血管。”陈小平说，这意味着疟原虫感染还把肿瘤生长的“供应”渠道摧毁了。

效果

3例显效6例待评估

1例无效

治一种病，就让病人再得一种病。这一理念在历史上，并非全无。疟原虫与其他疾病相克，也早有渊源。1917年，奥地利科学家Julius Wagner-Jauregg曾使用疟原虫感染疗法，成功地应用于治疗神经性梅毒。10年后，这位科学家荣获1927年的诺贝尔医学奖。这一方法，一直沿用到青霉素的诞生。从那以后，梅毒有了特效药，疟原虫的治疗方法退出历史舞台。

“既然这种方法可以治疗神经性梅毒，为什么不能用来治疗肿瘤？”2016年，在钟南山院士的支持之下，首个患者的临床试验通过广州医科大学附属第一医院伦理委员会的批准，两个团队合作，正式将疟原虫治疗使用在晚期非小细胞肺癌上。

陈小平介绍，在3例晚期肺癌患者的治疗中，其中，有2例显效。其中1例的治疗效果让人颇为惊喜：他的颈部的转移病灶消失，肺部原发病灶，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”，随后通过微创手术切除了完整的肿块。经病理检查发现，他被切除的肿瘤组织内，有异常大量的免疫细胞浸润，与一般肺癌组织有很大的区别。“说明疟原虫感染诱发的抗癌免疫反应发生在肿瘤组织内部，与小鼠模型研究观察到的情况相似。”陈小平说。

目前这位患者身体状况良好，已经出院回家休养，过着正常人的生活，但他是否被治愈，仍需要观察四五年才能确定。

在3例当中，也有1例病人，由于此前多次进行化疗，身体免疫系统已经遭到了较大破坏，治疗没有起到效果。此外，还有另外2例晚期肺癌病人正在接受治疗，尚未到疗效评估的时间。

之后，陈小平团队进一步与广州复大肿瘤医院合作，将疗法扩展到其他实体肿瘤。目前，已经有1例晚期前列腺癌患者治疗结束出院，疗效评估为有显著疗效。此外，还有3例晚期结肠癌和1例晚期肺癌患者正在接受治疗，尚未到疗效评估的时间。

释疑

1.如何用疟原虫治疗癌症？

打一针 病人隔天发一次高烧

陈小平解释，首先要给癌症患者通过静脉注射，打一针2ml感染疟原虫的红细胞，疟原虫的数量控制在100万个到500万个之间。随后，患者会颇有规律地，每隔一天发一次高烧，高至39℃甚至40℃，约两个月以后，病人不再发烧。

但疟原虫一直在体内，“就要每天检测感染率，当病人1000个红细胞有两个红细胞感染了疟原虫，就让病人使用治疗疟疾的药物———青蒿素，将疟原虫感染率压到很低的水平”。病人的一个疗程在3到6个月，结束之后，用大量青蒿素将病人体内的疟原虫杀灭。因为只需打一针，这一治疗方法成本很低。

2.得两种疾病，病人能否耐受？

理论上不会发生严重副作用

癌症患者还要再得一种疾病去治疗，很多人疑虑副作用的大小。陈小平说，这一方法引起的最大的副作用是发烧，有的病人可能会出现轻微肝功能的损害。

因为选用的是良性的间日疟原虫，而不是恶性的疟原虫种类，“而且有青蒿素等药物可以治疗，当年用疟原虫治疗神经性梅毒时，曾引起的肾功能、肝功能衰竭等严重副作用，在这个年代理论上来说不会发生，目前还没有在患者身上发现”。

3.治疗个体差异有多大？

已制定评价机制

患者免疫水平太差不能使用

临床试验也发现，有1例病人，身体免疫系统此前已经遭到了较大破坏，治疗没有起到效果。

疟原虫治疗方法如果依赖病人自身免疫系统，是否难以定量控制，导致病例个体差异很大？陈小平说，通过临床试验的经验总结，目前也已制定评价机制，对患者的免疫水平进行评价，“要是免疫水平很差就不能接受治疗，而且病人起码要有3-5个月的预期寿命”。

4.肿瘤病人能否被治愈？

需多种方法联合

最终效果仍待时间验证

陈小平说，动物试验发现，有两类肿瘤不能使用这一治疗方法。包括跟EB病毒感染有关的淋巴瘤、鼻咽癌等，还有HPV病毒感染引起的宫颈癌等。“疟原虫感染可以激活EB病毒等的复制。”陈小平表示，接下来除了跟EB病毒、HPV病毒有关的肿瘤，“在动物试验的基础上，其他的肿瘤都要筛一遍，验证是否有效”。

陈小平说，目前这10例患者，虽有部分患者显效，但仍然要通过几年的时间进行验证，之后也要积累大量的临床样本进行疗效判断。

此外，并不能期待只通过这一种方法来治疗肿瘤，“攻克癌症最后的手段应该是联合疗法”。

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采写：南都记者 阳广霞

通讯员 黄博纯