攻击癌细胞的致命弱点！浅谈癌症靶向药物

【Technews科技新报】所有癌细胞都有一个共同特征，就是持续不断增生。传统的癌症化疗药物即是针对此特性毒杀它们。但人体内有许多正常细胞也需要经常性进行细胞增生，才能维持器官组织功能运作，因此化疗药物也会伤及这些正常细胞，造成不小的副作用。事实上，发生于不同器官的癌症其成因不尽相同，甚至同样称做肺癌，在不同病患身上却是由不同“致癌基因”（oncogene）引起的。“靶向药物”（targeted drug）的概念，即是锁定不同病患体内癌细胞各自的弱点（通常是致癌基因）予以攻击，目的是给予病患最佳的治疗效果，并造成最小的副作用。

虽然靶向药物本身有锁定癌细胞内目标并精准发动攻击的特性，但医师在用药前必须先以相对应的“分子检测”（molecular diagnosis）（基因检测、蛋白质检测、代谢检测等）方式，诊断病患癌细胞内究竟存在何种药物的靶向，才能正确用药，这就是医药界近来积极发展的癌症“精准医疗”（Precision Medicine）。

癌细胞早已累积了数百种以上的基因突变，但并非每种突变产生的变异蛋白质都是开发靶向药物的目标。新药研发往往需要投入惊人的时间（十数年）与资源（数十亿美元），因此通常是在癌细胞的生长、转移等过程中扮演关键驱动力的致癌基因（driving oncogene），才会成为新药研发公司开发药物的靶向。

靶向药物主要有两大类

大多数靶向药物是小分子的化学药物或抗体药物。小分子药物因为较容易通过细胞膜进入细胞，因此能攻击细胞内的靶向；抗体药物因为分子较大不易进入细胞，因此主要开发于攻击癌细胞表面的靶向。

靶向药物如何对抗癌细胞？

靶向药物因为锁定的靶向不同，会透过不同方式削弱病患癌细胞的势力，简述如下。

1. 帮助免疫系统摧毁癌细胞

癌细胞之所以能够在体内坐大，部分原因是因为能躲避人体免疫系统的监督。某些靶向药物能将癌细胞标示出来，使免疫系统易于辨识癌细胞并攻击。另外有些靶向药物则能活化病患的免疫功能，增强他们对抗癌细胞的能力。

2. 减缓癌细胞的生长

许多癌细胞由于细胞表面的接受器蛋白（如 EGFR）突变，或大量表现而不断发出刺激细胞生长的讯号，某些靶向药物即是锁定这些异常的受器蛋白，抑制它们的活性进而抑制癌细胞生长。

3. 阻止肿瘤血管新生

肿瘤会分泌促进血管新生的生长因子（如 VEGF）以供应其成长所需，有些靶向药物即以此因子为攻击目标，进而阻碍生成新的血管使肿瘤生长受阻。这类靶向药物还可消除肿瘤内原有的血管而使肿瘤缩小。

4. 携带毒性物质至癌细胞

有些抗体药物会与化学药物、毒素、放射性物质相连接，当抗体专一性地结合至癌细胞表面的蛋白质同，也将这些有毒物质带来，癌细胞会吸收这些毒物死去，正常细胞因不会被抗体药物辨认，因此较不受此药物的伤害。

5. 阻碍荷尔蒙作用

部分乳癌及前列腺癌患者的癌细胞需要性荷尔蒙刺激才能生长，目前已有靶向药物能抑制病患体内新生成这些荷尔蒙，或是阻碍这些性荷尔蒙作用于癌细胞，达到治疗癌症的效果。

6. 使癌细胞自杀

正常细胞 DNA 若累积过多错误时，会启动细胞自杀的程序，但癌细胞此机制已失灵。有些药物可恢复癌细胞自杀程序，使其重新走向自杀方向。

常见的癌症靶向药物1. 乳癌

约 20% 至 25% 的乳癌患者癌细胞，是因为 HER2 这个细胞表面的接受器蛋白表现过量，促使乳癌细胞不断生长。目前已有“赫赛汀”（Herceptin）等多种靶向药物针对 HER2 攻击，治疗这类病患（HER2 阳性）的癌症。

2. 大肠直肠癌

许多大肠直肠癌细胞的 EGFR 有高度表现情形，针对 EGFR 攻击的靶向药物“尔必得舒”（Erbitux）有机会抑制癌细胞生长。抑制血管新生的靶向药物“癌思停”（Avastin）也用于治疗某些已转移的大肠直肠癌病患。

3. 肺癌

部分肺癌病患的癌细胞 EGFR 发生突变，而针对突变 EGFR 攻击的靶向药物，如“艾瑞莎”（Iressa）、“得舒缓”（Tarceva），及第二代药物“妥复克”（Giotrif）可有效治疗这类肺癌病患。此外 ALK 或 ROS1 基因产生突变的病患则可使用“截克瘤”（Crizotinib）治疗。

4. 黑色素细胞癌

约一半的黑色素细胞癌细胞的 BRAF 基因有突变情形，FDA 已核准数种针对突变的 BRAF 蛋白攻击的靶向药物，如“日沛乐”（Zelboraf）可用于治疗无法手术切除或已转移的患者。

靶向药物也有缺点

现行的靶向药物若使用得当，通常都能有效控制癌症，副作用也较小，甚至有些幸运病患能痊愈。但治疗一段时间后多数病患仍会产生抗药性，此时必须改用其他可行靶向药物或搭配传统放射线、化学治疗药物治疗。此外有些癌细胞内的靶向若能有效抑制活性，必定能帮助癌症治疗，却因结构、功能较复杂而难以发展出药物。

不同类的靶向药物会造成形式不一的副作用，此外也与病患个人体质有关。最普遍的副作用是腹泻以及肝功能受影响，其他如虚弱、血压升高、发色变浅、皮肤与指甲变异等也可能发生。至于肠、胃穿孔这类的严重副作用则极少发生。值得放心的是医师都有缓解、预防这些副作用的药物供病患使用，且多数药物副作用会在停药后逐渐消失。

靶向药物的发展方向

许多国际大药厂仍不断进行靶向新药开发。其中一大類是各种与癌症发生、恶化有关的细胞表面接受器之新颖小分子抑制药物，如 PDGFR 、FLT-3 、IGF-1R 等抑制剂。也有药厂开发出能同时攻击两个以上目标的“多靶向药物”，如 lapatinib、vandetanib 等。大药厂也积极研发细胞内部的讯息传递路径抑制剂，如 mTOR 抑制药物（temsirolimus, everolimus），具抑制癌细胞与肿瘤血管新生的双管齐下效果；而 Raf 抑制剂（sorafenib ）、MEK 抑制剂（CI-1040 ）也逐步开发成熟。另一大類靶向药物的开发方向是细胞核内调节染色体结构及基因表现酵素的抑制剂，如 HDAC 抑制剂（vorinostat），以及造成 DNA 去甲基化（hypomethylation）的药物（azacitidine），皆已进入不同开发阶段。各類靶向药物若都能正式用于治疗癌症病患，再加上各种药物组合治疗，将可提供癌症治療无限的发展及长足进步。

但必须小心的是，靶向药物的组合使用可能加剧或产生新的治療毒性及副作用，且靶向药物的高昂费用已造成病患个人、家庭成员、社会国家的沉重经济负担，更是靶向药物发展的一大隐忧。

（首图来源：NIH）