小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著

在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。

随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。

小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。

那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。

最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。

2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。

Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]

尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。

2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。

后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。

同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。这些数据在免疫治疗出现之前是很难达到的。

Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗小细胞肺癌的生存曲线图[2]

看到这里，也许有些癌友会产生这样的疑问：既然双药联合比Nivolumab单药更有效，临床医生为什么还要花大力气观察Nivolumab单药的临床数据呢？

原因很简单，因为Nivolumab + Ipilimumab具有更高的副作用发生率，并不适用于临床遇到的所有患者。同时，双药联合方案的治疗费用很高，在临床实际工作中，很可能有很多患者仅适于Nivolumab单药治疗。所以，这些Nivolumab单药的临床数据同样是十分珍贵的。

目前，在现有基础上的进一步临床实验已经开展，结果令人期待。比如，一个被称为Checkmate-331的研究，正在进行Nivolumab与目前标准二线化疗方案的疗效比较，该研究结果将对小细胞肺癌二线治疗的决策产生决定性的影响。

在另一项Checkmate-451研究中，研究者正在试图解释Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab是否可以作为小细胞肺癌维持治疗的方法（维持治疗是指在经过抗肿瘤治疗后，病情稳定的状态下持续进行抗肿瘤治疗的一种治疗模式）。所有这些，都将使已有的小细胞肺癌治疗理念产生重大改变。

除此以外，PD-1抗体的另一个药物Pembrolizumab（帕母单抗，K药）也针对小细胞肺癌的治疗开展了众多临床试验。

一项KEYNOTE-028的临床研究结果显示，Pembrolizumab对于PD-L1表达阳性（＞1%）的标准治疗失败的小细胞肺癌患者，肿瘤缩小概率为33.3%，1年生存率为37.7%。不仅如此，Pembrolizumab联合化疗治疗小细胞肺癌的试验也正在开展，结果同样值得期待。

Pembrolizumab治疗小细胞肺癌的生存曲线图[3]

另外，另一类免疫检查点抑制剂——PD-L1抗体也开展了针对治疗小细胞肺癌的研究，目前仅处于起步阶段。

从已经公布的数据来看，PD-L1抗体治疗小细胞肺癌具有良好的耐受性，单药治疗疗效较高，但由于病例数较少，因此需要进一步探索。同时PD-L1抗体与化疗药物联合的相关试验也已展开，其结果必将对小细胞肺癌的治疗模式产生影响。

从以上的叙述不难看出，小细胞肺癌的免疫治疗，目前仍处于研究的初级阶段，从已经结束的临床试验可以看出，PD-1抑制剂单药或者与CTLA-1抑制剂联合使用治疗小细胞肺癌已经体现出一定优势，但是免疫检查点抑制剂与其他肿瘤治疗方法相结合，治疗小细胞肺癌的疗效究竟如何，目前还没有确切的结论。

相信随着临床经验的不断积累，临床试验数据的不断丰富，免疫治疗必然会在不久的将来在小细胞肺癌治疗中起到越来越重要的作用。

抗癌医生 2018年1月

参考文献:

[1] Martin R, Alexander L, Aleksandra S, et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol,2016, 34(31): 3740-3748.

[2] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 883-895.

[3] Ott P, Felip E, Hiret S. OA05.01 Pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer: updated survival results from KEYNOTE 028. J Thorac Oncol, 2017, 12(1):1-10.