免疫耐受期慢乙肝患者具有肝癌和死亡高风险

免疫耐受期的慢乙肝患者是否需要治疗是慢乙肝治疗的一个热点问题。专家们也常针对此问题进行争鸣。大多数指南均不推荐免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，因为已有一些研究表明免疫耐受期的患者疾病进展风险很低。但是最近许多研究证明免疫耐受期也存在组织活动和HBV特异性免疫应答，而且和免疫活动期相当。另外，发现在免疫耐受期有高水平的HBV DNA的整合和肝细胞克隆的扩张，提示免疫耐受期患者有肝癌发生的风险。这些证据都支持对免疫耐受期患者进行治疗以最小化肝癌风险。但还没有足够临床证据表明免疫耐受期患者进行抗病毒治疗可降低肝癌和死亡风险。最近发表在本领域顶级期刊《GUT》（IF=16.658）上的最新文献证明未治疗的免疫耐受期慢乙肝患者具有肝癌和死亡高风险，显著高于接受抗病毒治疗的免疫活动期患者。

1.未治疗的免疫耐受期慢乙肝患者的肝癌和死亡/移植风险显著高于接受核苷类药物治疗的免疫活动期患者。

2.轻度活动期的患者（ALT=1-2×ULN）的肝癌和死亡/移植风险进一步增加。

3.年龄大、男性、低HBV DNA水平（但高于20000IU/mL）以及低血小板计数是与高风险临床事件独立显著相关的。

本研究的历史队列来自于韩国首尔峨山医院2000-2013年期间的4965例HBeAg阳性，初治的，非肝硬化的成年慢乙肝患者。最终符合入组的患者中，免疫耐受期（ALT<1×ULN）413例，免疫活动期（ALT>2×ULN）1497例，轻度活动期患者（ALT=1-2×UNL）1141例。

未治疗的免疫耐受期患者肝癌、死亡/移植风险显著高于治疗的免疫活动期患者

比较未治疗的免疫耐受期患者和治疗的免疫活动期患者的累计肝癌发生率和累计死亡/移植发生率，发现未治疗的免疫耐受期患者显著较高。

为了减少组间选择偏倚和潜在混杂因素的影响，本研究还采用了逆概率处理加权分析（IPTW analysis）和倾向性配对分析（PS-matched analysis）的方法。分析结果发现各种未调整和调整后的分析方法均表明未治疗的免疫耐受期患者肝癌、死亡/移植风险显著高于治疗的免疫活动期患者。

未治疗的轻度活动期患者肝癌、死亡/移植风险也显著高于治疗的免疫活动期患者

轻度活动期定义为ALT=1-2×ULN，HBV DNA≥20000 IU/mL的HBeAg阳性无肝硬化慢乙肝患者。对于这一时期的患者，指南也未推荐治疗，只是提出需要结合年轻和肝纤维化指标来判断是否需要治疗。但本研究发现未治疗的轻度活动期患者肝癌、死亡/移植风险也显著高于治疗的免疫活动期患者。

肝霖君有话说

本文研究结果直指“免疫耐受期患者进行早期抗病毒干预可能可以预防肝癌和死亡的发生”。

存在两个问题值得探讨：

1. 由于现在免疫耐受期患者缺乏治疗推荐，导致本文是将免疫耐受期患者与治疗的免疫活动期患者做的比较，如果能直接比较治疗和未治疗的免疫耐受期患者的远期获益将更具说服力。

2. 对于免疫耐受期患者治疗应该选择何种药物也并无定论，我们知道长效干扰素治疗慢乙肝患者降低肝癌发生率的效果要显著好于核苷类药物，但是对于免疫耐受期患者结果又是如何呢？也需要进一步的研究与探讨。

参考文献：

Kim GA, Lim YS, Han S,et al. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patientswith immune-tolerant-phase chronic hepatitis B. Gut 2017.