联合疗法或可克服乳腺癌靶向药耐药

虽然HER2靶向药物已经改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗，但是患者对这些靶向药物的获得性耐药和原发性耐药却削弱了这次胜利。在2017年圣加仑国际乳腺癌会议上，美国贝勒医学院的 Dan L. Duncan癌症中心主任C. Kent Osborne博士概述了早期乳腺癌患者克服对HER2靶向药物耐药的现行方法。

联合疗法或可克服乳腺癌靶向药耐药

Osborne博士提到，可能决定患者对激素治疗产生初始反应的因素有HER2癌基因成瘾、解除对PI3K通路的控制以及肿瘤微环境，包括淋巴细胞浸润。

“获得性耐药复杂得多，由克隆选择或适应机制驱动，”他评论说。

据Osborne博士讲，耐药性的主要因素是参与生长因子受体通路中表达或信号传递增加的“逃生通道”。他强调了通过使用同时靶向雌激素受体(ER)和生长因子受体信号传递的联合疗法来清除这些逃生通道尤其是EGFR/HER2通路的重要性。

他以HER2基因扩增/过度表达为例，解释说：“癌基因成瘾意味着肿瘤中单个基因组异常驱动肿瘤生长，因此从治疗上完全抑制该通路应该是针对此类患者的一种有效治疗。”Osborne博士指出，在APT试验中，曲妥珠单抗（商品名Herceptin）联合紫杉醇治疗使肿瘤小于3厘米的HER2阳性、淋巴结阴性乳腺癌女性患者的3年无病生存率达到了98.7% (P <.0001)。

“靶向HER2的药物如曲妥珠单抗是非常有效的，不过，通过双重阻断来完全封锁HER受体层是一种进步，特别是在没有化疗的情况下，”Osborne博士解释道。“HER2受体是一个‘四口之家’的成员之一，这个受体家族的四个成员都能激活相同的下游通路，因此，使用一种药物比如粘合并阻断HER2的曲妥珠单抗进行治疗并不能完全封锁该受体家族，只能听任该家族的其他受体继续发挥作用，弥补损失，这可能就是患者对曲妥珠单抗产生耐药的机制。”

Osborne博士提到了抗HER2药物联合曲妥珠单抗作为新辅助治疗的临床试验，对比了抗HER2药物+曲妥珠单抗联合治疗与曲妥珠单抗单药治疗使患者达到的病理完全缓解率，具体数据见下表。

在TRYPHAENA5试验中，虽然没有设置曲妥珠单抗单药治疗对照组，但是曲妥珠单抗+ pertuzumab联合治疗使患者的病理完全缓解率达到了55%~64%。

Osborne博士指出，在药物联合治疗作为新辅助治疗的临床试验中看到的相对较高的病理完全缓解率表明有一组患者或可进行单独的靶向治疗。他列举了对不接受化疗的患者进行的新辅助治疗临床试验，包括拉帕替尼+曲妥珠单抗联合治疗临床试验（TBCRC 0066和PAMELA7试验），这些试验证明20%~35%的患者达到了病理完全缓解。

“其中许多患者都具有较大的原发性肿瘤。这些数据表明，很大一部分具有HER2基因扩增的乳腺肿瘤患者，如果能在治疗前被识别具有HER2基因扩增，那么她们可能根本不需要接受化疗，只需接受靶向HER2的治疗就行，”Osborne博士评论道。

他说，选择合适的病人是这种方法的关键，虽然CALGB 40601和PAMELA这两项试验都显示出有更多携带HER2过度表达的乳腺肿瘤患者达到了病理完全缓解，但是到目前为止尚没有任何预后标志物。PI3K活化与患者对HER2靶向药产生耐药有关，而且临床试验表明，相比PIK3CA突变型患者，野生型患者的病理完全缓解率更高。

然而，拉帕替尼+曲妥珠单抗联合及不联合来曲唑治疗的临床试验未能证明荧光原位杂交技术条件下病理完全缓解率与PIK3CA突变状态、PTEN水平和雌激素受体表达之间的联系。

Osborne博士的研究小组计划对这些及其他标志物开展一项验证性研究，根据RNA序列、拷贝数、DNA靶向突变和内在亚型对来自TBCRC 006和023研究以及SOLTI研究协作组的样本进行评估。

Osborne博士表示：“如果得到验证，这些标志物就可以被用来选择合适的病人参加将来的临床试验，试用单独的HER2靶向药治疗。耐药的患者将会适合参加克服耐药的临床试验，试用下游通路抑制剂或其他疗法。”

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