15岁男孩，关节痛了14年，到底是啥病？

*本文仅供医学专业人士阅读参考

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病例简介

患者，男性，15岁，主诉“进行性关节肿、活动受限14年，加重2年”入院。
患者病史如下：

既往史：2001年出生后出现“新生儿黄疸”，治疗后好转；2002年行“动脉导管未闭封堵术”；按当地防疫部门要求预防接种。

其他：正常年龄上学，成绩中等，父母健在，有一姐姐，均体健，否认家族性遗传病史。

入院查体：

• T：36.7℃，P：78次/分，R：18次/分，BP：135/74mmHg；
  
• 营养良好，颜面散在痤疮，唇无发绀，双小腿非凹陷性肿胀；双手杵状指，双腕、肘、膝，踝关节肿，有压痛，屈伸受限；双髋屈伸、外展及后伸均受限；脊柱活动可，双4字征（+/-）。
  

图为患者的查体特征

入院诊断：关节肿痛查因、先天性心脏病 （动脉导管未闭封堵术后）

关节肿痛原因是什么呢？炎性关节病还是遗传代谢性骨病？

入院后完善相关检查：

常规检查：三大常规、肝肾功能电解质、血脂、血糖及心肌酶均正常，ESR 31mm/h↑，CRP 10.2mg/l↑，RF+抗CCP+ANA+ENA+自免肝+血管炎+ANCA：阴性，HLA-B27：阴性。

代谢内分泌检查：甲功三项、生长激素、胰岛素样生长因子均正常，碱性磷酸酶：217.1u/L↑，骨标三项：骨钙素 188ng/ml↑，β胶原特殊序列 3568pg/ml↑，总Ⅰ型胶原氨基端延长肽 638.6ng/ml↑，骨密度：正常同龄人范围内。其他检查：心电图：正常，B超：脾稍大、胆囊息肉样，肌电图：所查上、下肢肌电及神经电图示双腓总神经近端运动波幅降低，双腓浅神经感觉波未引出（双下肢肿胀），X线头部、腰椎及胸片未见明显异常。X线双手：末端骨质吸收，X线髋关节：髋臼局部密度增高，边缘毛糙，X线下肢：双下肢骨皮质增厚，双下肢塑形异常，骨髓腔改变。MR平扫：骶髂关节炎；内侧副韧带、髌骨下端及髌下脂肪垫损伤，考虑跳跃者膝；左膝关节前交叉韧带损伤；3.左膝关节积液 。

图左 X线双手，图右X线髋关节

图为双下肢X线

图为MR检查

李姝医生总结该患者的病例特点：

• 关节肿痛，肢体肿，杵状指

• ESR、CRP增高

• 有先心病史
  

结合以上病史及相关检查提示，患者到底是什么病呢？目前考虑到以下这4种疾病，来一一分析一下：1、幼年特发性关节炎（JIA）：儿童时期不明原因关节肿胀持续6周以上，统一定为幼年特发性关节炎。该患者虽起病年龄小，有多关节疼痛，炎症指标高，但RF、抗CC抗体、ANA、ENA、HLA-B27等均阴性，且该患者病程虽然长，但未发现关节间隙变窄、骨质破坏等症状，此外，JIA不能解释先心病史，故暂不支持JIA诊断。
2、SAPHO综合征：SAPHO综合征是主要累及皮肤、骨和关节的一种慢性疾病。SAPHO为下列5个英文单词的缩写，即：滑膜炎（synovitis）、痤疮（acne）、脓疱病（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）和骨髓炎（osteomyelitis）。骶髂关节炎在SAPHO综合征中约50%为单侧性，且经常累及胸锁、胸肋关节，该患者无典型的掌跖脓疱疹、骶髂关节炎为双侧、未累及胸锁及胸肋关节，暂不支持该诊断。3、肢端肥大症：该患者内分泌激素水平正常，故也不考虑该病。
那有没有可能是肥大性骨关节病（HO）呢？先来了解以下到底什么是HO？

• 以杵状指（趾）及管状骨骨膜增生为特征；

• 分原发性肥大性骨关节病（PHO）和继发性肥大性骨关节病（SHO）；

• 临床SHO更常见，占95%，主要继发于心肺疾病、恶性肿瘤或类癌综合征等。

该患者无心肺疾病、恶性肿瘤或类癌综合征，故考虑为PHO：

• 又称厚皮骨膜增生症（PDP）或Touraine-Solente-Gole综合征；

• 仅占HO的5%；

• 是一种主要累及皮肤和骨骼的常染色体隐性遗传病；

• 在遗传性骨骼疾病分类中属于骨密度增加累及干骺端和（或）骨干的骨硬化症；

• 根据受累组织，临床分为三种亚型：

完全型：典型的杵状指、进行性皮肤增厚和骨膜增生 ；不完全型：骨膜增生明显而皮肤增厚不明显；非典型：皮肤增厚明显而骨膜增生不明显。

图为PHO的临床特点

图为PHO临床表现

罕见遗传性PHO，发病机制是什么？

原发性PHO为罕见的常染色体隐性单基因遗传病，研究发现其机制主要是通过影响前列腺素的降解过程而导致疾病发生发展。前列腺素在体内降解需要两个步骤：转运，降解。由于编码15-羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）或有机阴离子转运蛋白家族2A1（SLCO2A1）基因突变使前列腺素尤其是PGE2在局部显著增高；

图 体内前列腺素降解过程示

突变的基因可分为1型和2型：

• 1型为HPGD基因突变，导致前列腺素降解异常；

• 2型为SLCO2A1基因突变，该基因突变导致前列腺素转运异常，最终都导致局部前列腺素E2（PGE2）表达增高。
  

1型多在出生后发病，中位年龄8.5岁，无脸面表现或轻微动脉导管未闭和颅缝闭合延迟；

2型多在青春期发病，中位年龄15岁，头和脸面皮肤表现重，1/3-1/2出现胃肠道溃疡或伴出血。

那么，PGE2增高会有什么后果呢？

图为PGE2的作用

• 青少年男性，出生后起病；

• 杵状指、四肢有骨膜增厚，伴痤疮、多汗；

• 没有明显的骨质破坏；

• 有动脉导管未闭；

• 父母近亲结婚。

目前考虑PHO，但还需要做HPGD和SLCO2A1基因测序明确疾病分型，通过进一步对该患者进行基因检测，最终确认该患者为HPGD基因突变导致的原发性1型PHO。

因此，最终对该患者的诊断为：

1.原发性肥大性骨关节病（常隐1型 不完全型）

2.先天性心脏病 动脉导管未闭封堵术后

治疗PHO，对症治疗即可

诊断清楚了，该如何治疗呢？

• 尚无良策；

• 改善症状：非甾类抗炎药通过抑制PGE2合成以降低体内PGE2水平；

• 皮肤增生影响容貌及功能：整形手术治疗；

• 所有治疗手段均不能改变病程；

由于PHO的发病机制清晰，故其治疗方案也是通过抑制PGE2升高为主要靶点，故给予塞来昔布消炎止痛、奥美拉唑及铝碳酸镁护胃治疗。经治疗后患者皮肤增厚、骨膜增厚、以及关节痛较前明显减轻，且未出现明显不良反应。随访发现患者前额皮肤厚度和右桡骨骨膜厚度减小。

图为 患者随访期间检查
1.HO诊断不难：在临床上遇见典型杵状指、颜面部皮肤增厚、长骨骨膜增厚的患者，行长骨X线检查易诊断该病，而临床上很多患者隐性起病，需要更仔细地询问病史及查体。

2、通过这个病例增强大家对肥大性骨关节病的认识，减少这类疾病的误诊和漏诊。

专家讨论

在最后的讨论环节，线上听众对PHO提出了一些问题，如患者成年期无症状便进入稳定期，这个稳定期如何判断呢？随访需要注意什么事项呢？针对这些问题，李姝医生解答到，"鉴于PHO疾病的罕见性，目前临床上无大数据研究，PHO虽是遗传性疾病，且青春期发病，但5-20年后患者会自发缓解，具有自限性，观察患者的临床症状如皮肤增厚、骨膜增生、胃肠道等表现稳定，可继续观察并定期随访。目前治疗PHO主张对症治疗，任何治疗手段改变不了病程。"

李姝医生

• 中南大学湘雅二医院风湿免疫科主治医师，博士

• 湖南省健康服务业协会风湿免疫分会理事

• 2011年毕业于中山大学附属第一医院获内科学博士学位

• 以第一作者发表SCI论文五篇，主持国家自然科学青年基金1项，湖南省自然科学青年基金1项，其他科研项目2项。参与医学编著4本

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