治疗类风湿关节炎，遏制关键通路才是制胜关键！

JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。
类风湿关节炎（RA）的治疗在经历了非甾体抗炎药时代、传统合成DMARDs 时代之后，靶向作用于细胞因子的大分子生物制剂革新了RA治疗模式。然而，传统合成DMARDs 虽可缓解关节肿胀和疼痛，但起效慢、药理机制尚不明确，并会引起不同程度的不良反应[12]。生物制剂虽起效迅速，但由于其只能与细胞外因子作用，通过静脉或皮下给药，不同类型RA患者接受生物制剂治疗后反应不一。重要的是，生物制剂单药疗效未能超越甲氨蝶呤，治疗再度遇到“天花板”。 01.RA的发病机制是一张网，而不是某个点 RA是一种慢性自身免疫疾病，主要表现为滑膜炎及软骨与骨破坏。其发病机制如图1所示，滑膜炎症组织释放的促炎症细胞因子及趋化因子可招募 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润至关节局部，并且通过 JAK 通路在内的多种信号传导通路促使免疫细胞活化及产生更多的促炎症细胞因子；被大量释放至局部的促炎症因子募集并活化更多的免疫细胞，从而形成一个慢性的炎症级联放大反应，最终导致持续性关节损伤。 也就是说，多种促炎症细胞因子及其细胞内信号传导通路在RA复杂的调控网络中扮演关键角色[3]。

图1 JAK 通路在 RA 慢性周期性炎症演变中的作用 参与RA发病过程的关键细胞因子包括以下I/II 型细胞因子家族成员：干扰素（IFN）α，IFNβ；白介素（IL）-1，IL-6，IL-7，IL-10，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-21，IL-23；转化生长因子（TGF）-β；和肿瘤坏死因子（TNF）[1]。 生理情况下，这些被分泌至胞外的细胞因子或促进炎症，或抑制炎症，相互调节，最终维持机体的免疫稳态。然而，RA 患者体内的促炎/抗炎细胞因子稳态被打破，其疾病的发生发展与细胞因子之间的相互调控失衡相关[4]（图2）。

图2 RA 发病机制中的细胞因子网络 正由于RA是一种多细胞因子共同参与、共同作用的疾病，阻断单个细胞因子信号通路的靶向治疗难以取得更理想的效果。为打破生物制剂治疗的“天花板”，研究者将目光转向了新的治疗策略：JAK-STAT通路。 02.RA达标治疗的关键是扼住JAK-STAT通路 在人体内，不同细胞因子传导通路各不相同，其中JAK-STAT通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，主要介导Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的传递[4]（下图）。

图3 不同细胞因子传导通路：JAK通路是重要的细胞因子信号转导通路之一 当细胞因子与细胞表面的受体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体磷酸化，并产生出可结合信号转导和转录激活（STAT）蛋白的反应位点，STAT 通过 JAKs 磷酸化后，由磷酸酪氨酸介导 STAT 二聚化，激活的 STAT 二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，此途径即 JAK-STAT 信号通路（图4）[4]。

图4 JAK-STAT信号通路

JAK-STAT 信号通路受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激，可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用[4]。 在RA发生发展的不同阶段，IL-2，IL-6 等多种细胞因子在滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高，这些细胞因子可激活 JAK-STAT 信号通路。多项研究表明，JAK-STAT 信号通路在RA发病机制扮演着重要的角色。新型小分子JAK抑制剂可直接或间接抑制绝大多数RA的致病因子，在疾病发生发展的所有阶段发挥作用[5-9]。 03.靶向JAK的小分子抑制剂在RA治疗中的作用 JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域，其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化[10]。 新型小分子JAK 抑制剂通过模拟 ATP 的结构（但无磷酸基团）选择性抑制JAK 激酶的磷酸化，从而阻断细胞因子受体对 STAT 的募集及磷酸化，导致 STAT 不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录（图5）[3]。

图5 新型小分子JAK抑制剂托法替布的作用机理 除此之外，有别于既往大分子生物制剂的单一靶向作用，新型小分子JAK抑制剂可以同时阻断多种细胞因子的信号传导。以托法替布为例，作为选择性JAK1、JAK3抑制剂，托法替布可直接抑制 IL-6、IL-7、IL-15 等多种炎症因子的效应，并还可通过抑制免疫细胞（如树突状细胞、B细胞）的活化，从而间接抑制 TNF、IL-1 的效应[11,12]。简单来说，托法替布通过阻断炎症的级联放大反应，使RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到完全缓解的目的。 值得一提的是，在多项临床研究中，托法替布表现出明显优于甲氨蝶呤与阿达木单抗的疗效，取得了突破性进展[5-9,13]。 04.总结JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。新型小分子JAK抑制剂可通过选择性抑制JAK激酶阻断信号通路，多项临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性与安全性。目前JAK抑制剂已被批准用于类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗。 令人欣喜的是，作为小分子靶向治疗时代开启者——托法替布已经成功纳入国家医保目录。未来，JAK抑制剂还会给我们带来哪些惊喜？让我们拭目以待！参考资料：
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