治疗类风湿关节炎,遏制关键通路才是制胜关键!
类风湿关节炎(RA)的治疗在经历了非甾体抗炎药时代、传统合成DMARDs 时代之后,靶向作用于细胞因子的大分子生物制剂革新了RA治疗模式。然而,传统合成DMARDs 虽可缓解关节肿胀和疼痛,但起效慢、药理机制尚不明确,并会引起不同程度的不良反应[12]。生物制剂虽起效迅速,但由于其只能与细胞外因子作用,通过静脉或皮下给药,不同类型RA患者接受生物制剂治疗后反应不一。重要的是,生物制剂单药疗效未能超越甲氨蝶呤,治疗再度遇到“天花板”。 01.RA的发病机制是一张网,而不是某个点 RA是一种慢性自身免疫疾病,主要表现为滑膜炎及软骨与骨破坏。其发病机制如图1所示,滑膜炎症组织释放的促炎症细胞因子及趋化因子可招募 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润至关节局部,并且通过 JAK 通路在内的多种信号传导通路促使免疫细胞活化及产生更多的促炎症细胞因子;被大量释放至局部的促炎症因子募集并活化更多的免疫细胞,从而形成一个慢性的炎症级联放大反应,最终导致持续性关节损伤。 也就是说,多种促炎症细胞因子及其细胞内信号传导通路在RA复杂的调控网络中扮演关键角色[3]。
图4 JAK-STAT信号通路
JAK-STAT 信号通路受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激,可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用[4]。 在RA发生发展的不同阶段,IL-2,IL-6 等多种细胞因子在滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高,这些细胞因子可激活 JAK-STAT 信号通路。多项研究表明,JAK-STAT 信号通路在RA发病机制扮演着重要的角色。新型小分子JAK抑制剂可直接或间接抑制绝大多数RA的致病因子,在疾病发生发展的所有阶段发挥作用[5-9]。 03.靶向JAK的小分子抑制剂在RA治疗中的作用 JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员,即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域,其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白,使蛋白发生磷酸化并活化[10]。 新型小分子JAK 抑制剂通过模拟 ATP 的结构(但无磷酸基团)选择性抑制JAK 激酶的磷酸化,从而阻断细胞因子受体对 STAT 的募集及磷酸化,导致 STAT 不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录(图5)[3]。[1]中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志, 2010, 14(4):265-270. [2]Scott D L. Sykepleien Fag, 2010, 376(9746):1094.[3]Hodge J A,et al. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.[4]Schwartz D M, et al. Nature Reviews Rheumatology, 2016, 12(1):25-36.[5]Lee EB, et al. N Engl J Med. 2014;370(25):2377-86.[6]Genovese M, et al, Lancet 2018 391:2513.[7]Burmester GR, et al. Lancet. 2013;381:451-460.[8]Genovese MC, et al. Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl2): 75.[9]Fleischmann R, et al. Lancet. 2017;390(10093):457-468.[10]Shuai K, Liu B. Nature Reviews Immunology, 2003, 3(11):900-911.[11]Xie W, et al. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(5):820–828.[12]Ghoreschi K, et al. J Immunol. 2011;186(7):4234–4243.[13]谢文慧, 张卓莉.中华风湿病学杂志. 2019;23(7): 482-486.