类风湿关节炎治疗药物演变史，这些故事你可知道？
如今很多人都知道，类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫病，患者的免疫系统错把自己的关节组织当成了敌人，并实施攻击，结果造成了关节发炎、红肿、僵硬，严重者甚至无法行走，失去自主生活能力，饱受病痛折磨。
而我们现在可以对RA有如此多的认识，离不开在过去漫长岁月里专注于对RA治疗研究与探索的人们，其治疗药物的研发与选择同样也经历了一段多变的历史。
像糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特等一些我们熟知的RA治疗药物，你知道它们第一次被用于治疗RA是什么时候吗？
要是小编从头开始讲的话，
怕是三天三夜也讲不完了……
所以，小编此处省略一万字，
简单的为大家介绍一下RA治疗药物的历史沿革[1]。
20世纪20年代：金制剂第一次被用于治疗RA。当时医生认为RA是由结核杆菌引起，因此利用金制剂对结核杆菌的抑制作用来治疗RA；
20世纪40年代：柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素第一次被用于治疗RA。20世纪90年代，柳氮磺胺吡啶发展成为欧洲第二大抗风湿病药物。1950年，三位科学家因为发现糖皮质激素，并且确证了它在风湿性疾病治疗上的效果而获得了诺贝尔生理学或医学奖，但很快医学界便发现了糖皮质激素的众多副反应；
20世纪50年代：抗疟药、甲氨蝶呤第一次被用于治疗RA。起初甲氨蝶呤被认为安全性不好、毒性很大，但经过大量临床试验后验证了其安全性，如今已成为治疗RA的基础药物；
20世纪60年代：青霉胺第一次被用于治疗RA。青霉胺是青霉素的降解产物。早在1943年即由Abraham、Chain和Barker等牛津学者发现。
20世纪80年代：环孢素A第一次被用于治疗RA。1973年，环孢素A从一种真菌提取物中分离出来，并在1976年被发现拥有独特高效的免疫细胞抑制作用；
20世纪90年代：来氟米特第一次被用于治疗RA。1995年《关节炎与风湿病》杂志发表了来氟米特治疗RA的Ⅱ期临床研究，证实来氟米特可有效治疗RA。
20世纪90年代末：对靶向细胞外单一炎症因子作用的大分子生物制剂开始用于治疗RA；
时至今日：RA的治疗药物已进入小分子靶向治疗的新时代。
在这段历史长河中，最辉煌的时刻可以说是三位发现糖皮质激素的科学家荣获诺贝尔生理学或医学奖，而糖皮质激素被发现的过程其实和RA还有着密不可分的关系。这段故事且听小编慢慢道来……
神奇的“X物质”被发现
故事的第一位男主角是美国梅奥医学中心的风湿病学家菲利普·肖瓦特·亨奇（Philip Showalter Hench，1896-1965），一生致力于RA的研究。1928年，一位医生告诉亨奇医生他的一位RA患者在得黄疸期间，其RA病情得到了缓解。于是细心的亨奇医生观察到那些得了黄疸和怀孕的RA患者，他们的RA病情都会出现减轻。亨特医生便猜测这种可以缓解RA病情的物质是由人体自身分泌出来的一种激素，他将这种假想中的物质称为“X物质”。
菲利普·肖瓦特·亨奇
（Philip Showalter Hench，1896-1965）
之后亨奇医生便一直在尝试寻找这种神奇的“X物质”，但苦于没有任何新发现。这时，我们的第二位男主角登场了。梅奥医学中心的美国化学家爱德华·卡尔文·肯德尔（Edward Calvin Kendall，1886 -1972），此时他也正在研究激素，他曾成功地分离出甲状腺素，后来致力于肾上腺的研究。
确认过眼神，他就是亨奇医生想要一起合作研究的搭档。1936年，肯德尔已经成功提纯了6种肾上腺皮质分泌的物质，分别称为化合物A、B、C、D、E和F。他们俩人经过一段相当艰苦和繁杂的研究后最终认为，化合物E很可能就是他们想找的“X物质”。 这个化合物E也就是我们后来所熟知的可的松。
爱德华·卡尔文·肯德尔
（Edward Calvin Kendall，1886 -1972）
之后我们第三位男主角塔德乌什·赖希施泰因（Tadeusz Reichstein，1897 –1996）也加入了研究，赖希施泰因是波兰裔瑞典科学家，是他第一次合成了维生素C。1944年，默克公司的资深化学家Lewis Sarett最终通过38步全合成反应成功合成了可的松，虽然产量很低但成本却十分的高。
塔德乌什·赖希施泰因
（Tadeusz Reichstein，1897 –1996）
1948年7月，亨奇医生第一次将可的松注射到一名27岁患有严重RA的女性患者体内。治疗几天后，这名患者就像变了一个人一样，可以正常地举起双臂、站立、走路，这个突破性的进展就像一颗炸弹瞬间传播开来。1949年4月20日，亨奇医生和肯德尔公开了14例应用可的松治疗的病例，这个报道再次在业内引起了巨大轰动。
之后的故事大家就都知道了，用激素来治疗RA的方法令整个医学界为之震动。1950年，亨奇医生、肯德尔、赖希施泰因由于他们发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应荣获1950年诺贝尔生理学或医学奖[2]。
亨奇医生、肯德尔、赖希施泰荣获1950年诺贝尔生理学或医学奖证书
对于RA的治疗，探索的脚步从未停止
糖皮质激素的发现挽救了无数RA患者的生命，提高了他们的生活质量，也在临床抢救和治疗等方面起到了不可替代的作用。但与此同时医学界也逐渐发现了长期使用大剂量糖皮质激素可以引起代谢紊乱、增加RA患者糖尿病、高血压、高血脂、骨质疏松及相关骨折风险等副作用[3-5]，逐渐开始重视糖皮质激素的减量及停药。
随着人们对RA治疗的不断探索，现在我们知道RA患者一经确诊，应尽早开始传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗。糖皮质激素如果不能在限定时间内（3个月内RA疾病活动度无显著改善或6个月内未达到治疗目标）停药，应视为该csDMARDs治疗方案失败，则应换用其他的治疗方案[6]。
根据2018年中国RA指南推荐[6]：经csDMARDs治疗未达标的RA患者，建议一种csDMARDs联合一种生物制剂DMARDs，或一种csDMARDs联合一种靶向合成DMARDs进行治疗。
靶向合成DMARDs：一类具有新作用机制的抗风湿药，目前仅指JAK抑制剂。托法替布则是第一个被批准用于治疗RA患者的新型口服小分子靶向JAK激酶抑制剂。
在泰国前不久结束的2019亚洲炎症与免疫学峰会（2019 ASIA REACH）上， Mark Flanagan教授也为我们生动地讲述了一个关于JAK激酶抑制剂“20年”磨一剑的故事……
Mark Flanagan教授发言
JAK激酶抑制剂“20年”磨一剑的研发之路
故事还要从1993年说起……
当年在美国实验生物学会议上，辉瑞制药科学家首次了解了JAK激酶及其作为药物靶点的潜力，并锁定JAK通路为新药研发的治疗靶点。
1993年美国实验生物学会议专家合影
1996年，研究人员通过高通量筛选在40万种化合物中发现了JAK激酶的先导分子，随后于1997年初开始了药物化学研发项目。3年后，托法替布柠檬酸盐（CP-690,550-10）被发现，其稳定的晶体结构、良好的溶解性及口服给药性能使其被确定作为新药的有效成分，开始进行研发。
先导分子
托法替布柠檬酸盐（CP-690,550-10）
2001年，托法替布进行了首次人体给药试验，随后关于托法替布的各期临床研究项目也陆续启动。自1993年起，在历经长达20年的临床研发研究后，终于在2012年底，托法替布（尚杰）5mg每日2次的给药方案获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗RA。2017年3月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准托法替布在中国上市。
相比于只对单一的致炎因子起作用的生物制剂而言，托法替布通过抑制细胞内JAK-STAT信号通路，直接或间接抑制了包括白细胞介素-2（IL-2），IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-17 等多种细胞因子的产生和生物学效应的发挥，凭借其独特的创新机制，发挥了非常强效的抗炎作用。
托法替布作为新一类创新作用机制的小分子靶向JAK激酶抑制剂，被最新美国风湿病学会指南、EULAR指南和《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐用于csDMARDs疗效不足或不耐受的RA患者。起效快速且疗效持久，已在全球94个国家和地区上市，拥有长达9.5年的安全性随访数据支持，临床研究中总的药物暴露超过22000患者年，真实世界使用经验超过116,320人。
如今托法替布已逐渐成为越来越多医生治疗RA的有力武器，并让更多的患者实现达标，重新回到健康的生活。人类对RA研究的脚步不会停歇，相信今后还会有更多治疗RA的药物涌现出来，让更多RA患者从中受益。
参考文献：
[1]Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Drug Discov[J]. 2003 Jun;2(6):473-88.
[2]A Crossroads of History and Hope:The Discovery and First Use of Cortisone for Rheumatoid Arthritis.2018 Rheumatology Research Foundation Hench Lecture.
[3]Klein J, Vuguin P,Hyman S.Cushing syndrome.Pediatr Rev.2014,35(9):405-7.
[4]丁从珠,汪悦,王红,等.来氟米特和甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎不良反应的临床分析.中华风湿病学杂志.2010,14(4):252-255.
[5]刘文,徐胜前,马喜喜,等.类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折临床危险因素分析.中华内科杂志.2014,53(11):852-857.
[6]中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南.中华内科杂志.2018,57(4):242-251.