类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤，你不得不知道的注意事项！
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浅谈甲氨蝶呤——类风湿关节炎治疗的基石。
文 | 周瀛 蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科
来源 | 医学界风湿免疫频道
甲氨蝶呤（MTX）在风湿性疾病治疗中堪称经典药物了，这个从1951年就开始造福于类风湿关节炎（RA）患者的药物如今仍在各国的RA指南里牢牢占据着头把交椅。
但是在国家风湿病数据中心（CRDC）启动的中国类风湿关节炎直报项目（CREDIT）的结果显示，我国RA患者MTX使用率仅为55.9%，考虑到注册该项目的医院多为风湿免疫专科或配备专科医师，治疗理念较规范和符合诊疗指南，如果扩大至基层，恐怕这个数字还要大打折扣。
至今仍可在日常工作经常听到这样的话语：“RA怎么能吃这个药物呢，这是化疗药物。”“这个药物肝毒性太大了，RA没治好先把人吃坏了”，更令人担心的是，这些话并不仅仅来自患者，还出自很多医生之口。如此看来，详细规范说明MTX的使用方法，仍是非常有必要的。
01
何时使用MTX？
在《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐意见非常明确的指出：RA 患者一经确诊，应尽早开始传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗。推荐首选甲氨蝶呤单用（1A）。这一点无论是在欧洲抗风湿病联盟（EULAR），美国风湿病学会（ACR）还是亚太风湿病联盟（APLAR）有关RA指南里都是一致的。
而对于早期未分化关节炎的治疗，2016年EULAR的推荐中同样把MTX作为首选治疗用药，用于病情持续无法缓解或有足够证据表明可能往RA方向发展的早期关节炎。总而言之，对于诊断明确，没有禁忌证的患者，MTX使用越早越好！
02
使用MTX前需要注意什么？
多项随机对照研究汇总发现，MTX使用禁忌证包括严重的肾脏疾病、肝脏疾病、白细胞减少＜3.0×1099/L、年龄大于70岁、恶性肿瘤、妊娠或避孕不足、酗酒/吸毒史、急性或慢性感染和肺部疾病。因此在应用MTX前建议评估相关危险因素，完善血常规、肝肾功能、胸部X线片（用药前1年内）、病毒性肝炎筛查、妊娠试验等，同时需要询问患者有无酗酒吸毒史，判断患者的理解能力和依从性等情况，对于合并以上病史和理解能力不足、依从性较差的患者需根据病情酌情调整用药。
另外，在应用MTX时应联合叶酸片口服。建议每周补充叶酸5mg，在MTX治疗时以减少胃肠道不良反应。
03
使用MTX剂量如何？
国外指南推荐MTX首次口服剂量通常为10-15 mg/周，如果患者临床反应良好且可以耐受，可每2-4周增加5 mg直至20-30 mg/周。
基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤10 mg/周）的安全性更好、长期耐受性较好。如果剂量在5-10mg/周以内，建议一次性给药，如果超出该剂量可考虑分两次间隔6-12小时给药。
04
使用MTX的起效时间和疗程
《凯利风湿病学》指出规律使用MTX6个月可达最大疗效，3个月时可预测其是否有效。而在各国指南中也建议至少使用MTX3个月以上无效才考虑联合和更换其他药物。然而，在我国大多使用MTX无效的RA患者多在初期使用1个多月就自行停药，这便使MTX的疗效没有得以发挥而至功亏一篑。
另外，鉴于RA无法治愈，在病情控制平稳且用药安全的基础上可长期使用MTX，目前尚没有足够的证据表明MTX有增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险。
05
使用MTX疗效如何？
国外多项研究认为按照20-25mg/周的剂量，约50%的RA患者具有良好的疗效，约30%的患者可达到低疾病活动状态。对于我国患者而言，10-15mg/周的剂量规律服用可以达到有效控制RA的目的。Meta分析也提示无论在减轻关节炎症状，减少致残率及延缓影像学结构破坏等方面上MTX均显示出了不错的效果。
06
使用MTX需要定期评估的指标包括哪些？
开始使用MTX或增加剂量时，建议每月检测血常规、肝肾功能，待用药剂量和患者各项指标稳定后，可逐渐延长监测时间（1-3个月1次）。
07
MTX是否可以和其他DMARDs联用？
RA治疗一般起初建议MTX单药治疗。但对于治疗未达标的患者，建议联合另一种或两种传统合成 DMARDs 进行治疗；或选择一种传统合成DMARDs 联合一种生物制剂或一种靶向合成 DMARDs 进行治疗。
参考文献：
1.Jin S , Li M , Fang Y , et al. Chinese Registry of rheumatoid arthritis (CREDIT): II.?prevalence and risk factors of major comorbidities in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Research & Therapy, 2017, 19(1):251.
2.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(4):242
3.Visser K . Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis : integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E initiative[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2009, 68(7):1086-1093.
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