《细胞》子刊：可不敢乱吃膳食补充剂了！硫酸软骨素竟会促进特定肿瘤生长，并导致耐药性
就在四天前，奇点糕的好朋友 Dr.Why 才给大家叨咕过维生素和矿物质补剂到底咋吃，并且千叮咛万嘱咐，一定要注意膳食补充剂与药物和疾病的相互作用。巧了，《分子细胞》杂志今天就出了一项新研究，按说已经挺安全的硫酸软骨素，居然也是个要小心的对象！
这项研究来自埃默里大学 Jing Chen 教授团队。研究者们发现，4- 硫酸软骨素竟然会加速携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤生长，并能够导致对 BRAF 抑制剂的耐药性！另一方面，对黑色素瘤的其他致癌突变形式，例如 NRAS 和 PI3KCA 突变，则没有同样的效果。机制上，这种促癌效果与软骨素合成的关键酶有关 [1]。
这意味着，如果携带 BRAF V600E 突变的癌症患者服用硫酸软骨素，很可能会加重病情；对于那些尚未发病的癌前携带者 / 已经治愈的携带者，他们发病 / 复发的风险也会更高。
4- 硫酸软骨素（CHSA）是硫酸软骨素的四种亚型之一，它的硫酸化位点位于第四个碳原子上。CHSA 也是人体内主要分布的两种硫酸软骨素亚型之一 [2]。
硫酸软骨素可是一种很常见的膳食补充剂了，它是软骨结构的重要结构成分，常常和葡萄糖胺配合使用来治疗关节炎等疾病 [3]。按理说，硫酸软骨素是一种挺安全的膳食补充剂。根据欧洲抗风湿联盟（EULAR）的标准，硫酸软骨素的毒性水平仅为 6（0-100），是关节炎最安全的药物之一[4]。在长期口服的情况下，安全性可达六年[5]。所以对于那些多病缠身的患者，服用硫酸软骨素来替代药品，是很多医生都会推荐的选择。
不过，虽然安全性实验做了一堆，但是到底都没有涉及参与人群的基因背景，所以对于那些有特定突变的人来说，硫酸软骨素到底是好是坏还不能下定论。
在诸多致癌突变中，BRAFV600E 不说如雷贯耳，也谈得上鼎鼎大名了。每年造成约九千人死亡的黑色素瘤，就有 50% 患者携带 BRAF V600E 突变。同时它还发生在结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等癌症中。所以靶向 BRAF 突变也是目前癌症研究很重要的一环。
Jing Chen 教授团队就是在研究 BRAF V600E 突变黑色素瘤中发现，一种与软骨素相关的酶居然是一个十分重要因素！这种酶叫做硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶（CSGIcA-T，CSG），它是软骨素合成过程中的关键酶，在 BRAF V600E 突变黑色素瘤中表达异常升高。所以研究者这才把硫酸软骨素补剂和黑色素瘤联系起来。
研究者尝试在小鼠模型中进行了实验，给携带不同突变肿瘤的小鼠喂食 CHSA 补剂，喂食量相当于正常的人体补充量。结果不出所料，服用了 CHSA 的小鼠肿瘤生长速度大增，一个月之后，肿瘤大小几乎达到了对照组的三倍！另一方面，无 BRAF V600E 突变的小鼠却没表现出这种异常加速。
上：BRAF V600E 突变肿瘤小鼠，可见 CHSA 组明显肿瘤生长速度较快
下：无 BRAF 突变肿瘤小鼠，CHSA 不影响肿瘤生长速度
更令人不可小觑的是，服用 CHSA 补剂的突变小鼠，很明显地表现出了对 BRAF 抑制剂的耐药性！
分组同上图
可见服用 CHSA 小鼠对 BRAF 抑制剂不敏感
研究者进一步利用基因敲低的方法探究了这背后的机制。他们发现，高浓度的循环 CHSA 会导致对著名抑癌基因 PTEN 的抑制，激活了下游的 PI3K-AKT 通路！这个通路不用奇点糕多讲，想必大家也都知道这是个关键的癌细胞相关通路。
这也就能解释为什么 BRAF V600E 突变才会让 CHSA 华丽转身，完成从好人到反派的蜕变——因为其他相关的突变，例如 NRAS 和 PI3KCA，都是本身就会激活 PI3K-AKT 通路的，自然不差 CHSA“锦上添花”。
不同突变情况下 CHSA 的作用情况
从另一个角度来看，黑色素瘤特有的这种 BRAF V600E 突变 -CSG 升高，也能够解释为什么在黑色素瘤中 BRAF 突变这么常见。不过 CSG 升高又是个什么道理，这还需要研究者的进一步探究。
目前来说，把 CSG 作为治疗癌症的靶点，恐怕还比较困难。毕竟软骨素是人体正常需要的物质，简单地抑制它的产生，恐怕会带来一系列相关的疾病。医生和患者能做的，就是对膳食补充剂慎重再慎重，看起来无伤大雅、实际上却会对治疗产生莫大影响的例子已经数不胜数了。
放疗通过产生活性氧（ROS）杀死癌细胞，抗氧化剂必然会影响疗效 [6]；N- 乙酰半胱氨酸和维生素 E 可能会通过减少 p53 表达加速肺癌进展[7]；N- 乙酰半胱氨酸会促进黑色素瘤转移[8]……更多的长期影响还有待研究者去探明。
编辑神叨叨
今天叨点儿啥呢……话说大家想葛优了吗？
参考资料：
[1]http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30108-4
[2] Lamari, F.N., and Karamanos, N.K. (2006). Structure of chondroitin sulfate.Adv. Pharmacol. 53, 33–48.
[3] Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O’Dell, J.R., Hooper, M.M.,Bradley, J.D., Bingham, C.O., 3rd, Weisman, M.H., Jackson, C.G., et al.(2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 354, 795–808.
[4] Jordan KM; Recommendations Arden NK. EULAR (2003). "an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT)". Ann Rheum Dis. 62 (12): 1145–1155. doi:10.1136/ard.2003.011742
[5] Hathcock, J.N., and Shao, A. (2007). Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regul. Toxicol. Pharmacol. 47, 78–83.
[6] Schwingshackl, L., Boeing, H., Stelmach-Mardas, M., Gottschald, M.,Dietrich, S., Hoffmann, G., and Chaimani, A. (2017). Dietary supplements and risk of cause-specific death, cardiovascular disease, and cancer: a systematic review and meta-analysis of primary prevention trials. Adv. Nutr.8, 27–39.
[7] Sayin, V.I., Ibrahim, M.X., Larsson, E., Nilsson, J.A., Lindahl, P., and Bergo,M.O. (2014). Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci.Transl. Med. 6, 221ra15.
[8] Le Gal, K., Ibrahim, M.X., Wiel, C., Sayin, V.I., Akula, M.K., Karlsson, C., Dalin,M.G., Akyurek, L.M., Lindahl, P., Nilsson, J., and Bergo, M.O. (2015). €Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice. Sci. Transl. Med.7, 308re8.