感染新说（中）丨施毅：ICU肺炎患者经验性抗菌药物50%使用不当
「严重的耐药已导致我们几乎无药可用！」「这些医生还经常得到患者的表扬？」「是得利还是得益？这些都在一念之间」……这些犀利的言语出自于《呼吸界》近期的一场「与名医对话」直播节目。节目中的主讲嘉宾是解放军东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任医师、中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长施毅教授，他一针见血地揭示我国目前应用抗感染药物令人忧心的现状，提出了我国基层医院一些标本送检过程中出现的错误和漏洞……同时也为大家展示了我国肺部感染研究的最新前沿进展。他的演讲深深吸引了大家，预计2小时的直播被在线医生提问一再延迟，而他的许多观点也引起了同行们极大的共鸣。
小编根据直播内容整理出了全部讲课内容，并经施毅教授本人的精心修改，分别以《感染是个「永恒三角」！某些细菌的耐药率都80%以上了，还有人沾沾自喜于「三素」治百病 》、《直言ICU肺炎患者经验性抗菌药物50%使用不当，而我国HAP/VAP标本送检80%只送「痰培养」，重要标本却被忽略》、《临床医生关于应用抗感染药物的八大困惑》为题，推出「感染新说」系列，与大家分享。
我们前面已经围绕临床肺部感染中最常见的CAP流行病学的变迁，以及CAP的临床诊断和治疗的最新进展，给大家做了比较详细的阐述和解读。第二部分我们来讲讲HAP/VAP，也从三个方面进行介绍。
HAP是指在住院期间没有接受机械通气，未处于病原感染的潜伏期，而已入院48小时之后发生的肺炎；VAP是指气管插管或气管切开的患者，接受机械通气48小时之后发生的肺炎。机械通气撤机拔管以后48小时之内发生的，仍然属于VAP的范畴。
我国13家大型教学医院的HAP临床调查告诉我们，呼吸科的病房与呼吸重症监护病房（RICU）中，病房HAP的发生率为1.4%，其中RICU的发生率为15.3%，普通病房为0.9%。HAP的全因病死率是22.3%，其中VAP是34.5%。我们来看看，同样在HAP里面，中国和国外又有何不同？这是很有意思的现象。
绝对不能照抄国外的指南，国内外HAP/VAP流行病学完全不同
我们可以看到国内外之间在病原学上的差别。研究告诉我们，在国外引起HAP最常见的原因中，第一位是MRSA（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）；第二位是甲氧西林敏感的葡萄球菌；第三位才是肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌。但是在中国完全不是这样，中国前三位的一定是革兰阴性菌。大家可以看到，前三位的是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，然后才是金黄色葡萄球菌。所以这种流行病学的不同就指导我们，不能照抄国外的指南，必须要有我们自己的指南，因为其病原学是完全不一样的。
再看看VAP，上呼吸机的病人同样存在这个差别，同样可以看到，国际上的VAP最常见的前几位都是阳性球菌，MRSA、肺炎球菌、其他链球菌，然后才是革兰阴性菌，比如铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜血杆菌属等等，但是在中国，呼吸机相关肺炎的第一位致病菌依然是鲍曼不动杆菌，第二位是铜绿假单胞菌，第三位是肺炎克雷伯菌，第四位才是MRSA，所以大家一定要注意，中国的流行学资料和美国乃至欧洲是完全不一样的。
两年前起，肺炎克雷伯菌已成为我国医院获得性肺炎最常见的致病菌；鲍曼不动杆菌耐药率达50%～70%，临床医生须分清感染或定植同时我们还要关心中国这几年呼吸道感染病原学的变化，刚才讲是来自所有标本的病原菌顺序，即不管来自于哪一种标本的，比如说来自于呼吸道、血流、泌尿道、肠道、腹腔、皮肤等等，是这样的顺序。
如果仅仅为来自呼吸道的标本又会是什么现象呢？
这是很有意思的现象，从2017年起，2018年的资料也是这样，呼吸道分离标本里肺炎克雷伯菌的分离率不断上升。从2017年开始，已经超过鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，成为最常见的医院获得性肺炎的致病菌，这一点大家一定要关注。
如果是医院获得性感染，它耐药的状况是什么样的呢？
这些资料主要是中国的资料，可以看到，第一，耐药率最高的是鲍曼不动杆菌。几乎大部分的抗菌药物，对鲍曼不动杆菌的耐药率都在50%到70%以上，所以鲍曼不动杆菌的感染确实需要引起注意，它治疗起来非常困难。但鲍曼不动杆菌另外有一个特点，它在很多情况下是定植而不是感染，所以临床医生一定要区分，这时候我们分离出来的鲍曼不动杆菌，究竟是感染还是定植。
第二，肺炎克雷伯菌。肺炎克雷伯菌的耐药率还好，没有像鲍曼不动杆菌那么高，但这两年也开始增加，特别是对碳青霉烯类药物的耐药在增加。敏感的细菌就非常少了，可以看到只剩下替加环素和多粘菌素。
第三，铜绿假单胞菌。10年前，中国的呼吸道感染分离率最高的就是铜绿假单胞菌，但这两年有所下降。这和我们国家的形势有关，也跟全球整个变化的趋势有关。
因此，可以看出中国最大的问题是碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌，我们来看资料。
这是它们在2005～2018年这14年间变化的趋势，首先可以看到，鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药比例从2005年的30%到现在超过70%，翻了1倍；铜绿假单胞菌这两年不论是分离率还是耐药率都略有下降，虽然近两年又有一点点抬头。
其实更难、更需要关注的是碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌。从2005年到2018年上升了非常多，过去10年之前不超过5%的，但是这10年是直线上升，到2018年，碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌已经达到28%，超过了25%。
再看看球菌，球菌里面主要是MRSA。MRSA的分离率在中国不算是最高的。另外MRSA在中国有个好的现象，就是我们几个常用的针对MRSA的药物敏感性还是非常好的，几乎没有耐药。这三个药物分别是万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺。
我国HAP/VAP微生物学标本有80%送检「痰培养」，最重要的「血培养」送检率却非常低
对于HAP和VAP，这张图的现象非常有意思，我们比较了一下中国医生和西方医生，如果我们怀疑HAP、VAP的话，是一定要去查病原学的。那么，取什么标本去做病原学检测呢？中国医生跟国外医生有很大的差别。
我们先看西班牙的一个研究，他们的患者如果得了HAP或者VAP之后，到底采什么标本送微生物检测？西方人最多的去分离病原学的标本是什么？我们可以看到蓝颜色的柱子，第一栏就是综合的评估，后面两个分别是不同情况下的。看第一栏里，79%的患者，他们都送了「血培养」，虽然血培养（红柱子）的阳性率只有10%，但仍说明他们真的非常重视血培养。
他们第二位排得多的是FBAS。FBAS是什么呢？是经过气管镜来取标本，他们经气管镜取标本的病人接近50%，而阳性率也能达到50%。但看看「痰标本」有多少？只有1/3，送痰标本检测后，阳性率也只有1/3。
可以看出巨大的差别，我们中国医生真的很少送「血培养」，越到基层送的越少，但是送「痰标本」的却非常多，是倒过来的，大概80%的患者都送「痰培养」，但能有10%送「血培养」就不错了。这提示我们，应该重视HAP、VAP患者「血培养」，这对我们判定病原学（特别是重症患者的病原学）有非常大的帮助，希望我们的年轻医生、基层医生注意。
这是国外这两年的进展，他们特别担心MRSA。前面已经看到，欧美国家就特别担心，他们MRSA的比例非常高，占到第一位，不论是HAP还是VAP，所以他们就想办法能不能找一些指标来帮助预测患者何时会发生MRSA感染。他们用了很多的评分标准，后来才发现这些评分标准帮助并不是非常大。这个评分阳性了，你就肯定它是感染吗？可靠性不高。但如果阴性，即评分不高的时候，排除MRSA的诊断倒是非常高的，所以，这个评分至少能帮助我们证明「这个病人不是MRSA感染」。
国外MRSA比较多，他们想知道，为什么这些患者容易得MRSA？就想找一个方法来帮助他们判断是否容易发生MRSA。他们做了一个检测，在鼻腔主动检测、分离MRSA，而不是等到发病再去做。最后确实发现，鼻腔MRSA的检测可以帮助他们掌握治疗的时机，同时也帮助他们减少抗菌药物的过度应用。
那么为什么国外的人鼻腔会寄居MRSA？其实这也是很有意思的一个现象。因为西方人的皮肤跟亚洲人是会有些不一样，从生活中观察，一个欧美人从你身边走过去，会有一股较重的体味，而中国人、亚洲人体味没那么重。反过来讲，就是因为西方人皮肤上有特别多的MRSA。而他们经常会揉鼻子、擦鼻子，这就把MRSA带入鼻腔里，如果此时鼻腔局部的免疫力低，环境又适合它生长的话，MRSA就会在鼻腔里面定植。当全身免疫力下降的时候，就容易引起MRSA的感染，特别是在气管插管和机械通气的时候，所以MRSA就成为他们最常见的一个病原学。
因此在所有美国人的指南里面，都说一定要首先去评估MRSA的风险有多高，如果风险高的话，在经验治疗的时候一定要去盖住MRSA，这一点和中国是完全不一样的。
我前面也提到，中国和西方国家之间HAP和VAP病原学分布是有差异的，所以必须要有我们中国自己的经验性治疗方案，中国经验性治疗把它分成了HAP和VAP，就是上呼吸机和不上呼吸机的。可以看到，中国对不上呼吸机的患者，很少一开始去考虑MRSA的，主要是革兰阴性菌的感染，因此我们最多用的是喹酮类药物。但如果是有耐药风险的，或者是突发特别危重的，我们最后才去考虑有MRSA风险，去看MRSA，这是第一点和国外完全不一样的。
我国碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的HAP/VAP患者猛增且负担更重，应多关注革兰阴性菌
第二点需要注意的是碳青霉烯类耐药患者越来越多，而碳青霉烯类耐药的患者需要花更多的金钱，因为碳青霉烯类药物通常是比较贵的，所以就会使疾病的负担增重。大家一定要去关注碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌。
当然，国内外已经开始开发针对CAP中MRSA的新药，现在又开始开发针对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌的新药，比如这种新型的头孢菌素，目前还没有非常准确的中文翻译，就可以用来治疗碳青霉烯类耐药的细菌。我们知道，碳青霉烯类一旦耐药，治疗非常困难、死亡率非常高。我们现有治疗的药物只有多粘菌素和替加环素，或者是新药头孢他啶/阿维巴坦。现在有一种新型的头孢菌素出来，它可以帮助我们克服碳青霉烯类耐药的问题。
ICU肺炎患者经验性抗菌药物50%使用不当，用抗菌药使用的时间评估用药是否恰当，或许比「药占比」、「DDD值」评估更恰当
对于HAP和VAP患者，抗菌药物使用不当的问题会更多。从这个作者的统计，可以看到接近50%的ICU患者，在经验治疗的时候抗菌药物使用不当。并且，接受了不恰当的抗菌治疗的患者中，上呼吸机的患者较不上呼吸机的患者接受不恰当治疗的比例更高。
给予不恰当抗菌药物治疗究竟有什么坏处呢？
如果抗菌药物使用不当的话，就会使患者居住在ICU的时间更长，包括住院的时间更长，病死率更高，花费也会更高。
所以，对于HAP和VAP来说，另外一个重要的方面就是要好好地进行抗菌药物的管理。现在越来越强调ICU抗菌药物的管理，当然这可能牵涉到很多的方面。
1、前瞻性审计和反馈
我们做前瞻性的审计和反馈，是要看究竟应该怎样去合理应用。比如过去我们都是用DDD值或用药占比来评估抗菌药是否用得合理，现在已经越来越清楚地知道，这只是一个行政手段，虽然可以使抗菌药物降下来，但并不是非常合理的，并不是评估抗菌药物是否使用恰当的一个有效的指标。
2、抗菌药物使用时间过长
我们有些医院是死卡「药占比」或者「DDD值」，卡得医生都不知道该怎么工作。我记得有一个医院的医生告诉我说，他因为抢救病人不得不用抗菌药物，结果抗菌药物使用剂量降不下来，等到下个月发工资的时候，他发现先是奖金被扣了，最后工资也被扣了，不但拿不到钱，反而还欠了医院的钱！在这样的管理制度下，医生的工作有多辛苦？治疗了病人不仅拿不到工资，反而还要赔钱。这就提出来一个问题，到底什么样的指标是更加有利于抗菌药物的管理的？
3、快速诊断和实验室检测
这两年提出来的，就是抗菌药物使用的时间。用抗菌药物使用的时间来评估给患者使用得是否恰当，可能会比「药占比」、比「DDD值」更加恰当。当然，还有怎样达到快速诊断，这也是这几年来解决抗菌药物合理化管理的办法。
我们现在有一个口号叫做「POCH」，它的英文是point of care testing，意思是指即时检验。为什么感染的治疗比较难？因为我们没有办法及时得到病原学资料，只能去经验性治疗，送培养要3到5天才能出结果。所以，现在就要求做「POCH」。POCH就是指应该快速地拿出病原学结果来，这就要求实验室、特别是感染相关的实验室，应该1周上班7天，一天工作24小时，临床送来检测标本后，应该尽量在2小时内给临床回馈结果，这样才有利于医生更好地开展目标性的抗感染治疗，从而达到科学的抗菌药物的管理，而不是靠罚钱，这个是非常重要的。
我们目前能够做到什么方法呢？比如，直接涂片是可以做到的。还有采用胶体金的方法检测病原学，以及分子生物学的方法。胶体金的方法这几年用得比较多，比如病毒和细菌已经可以做流感病毒、链球菌、真菌，可以做念珠菌、曲霉，还可以做马尔尼菲篮状菌。所以这么多的真菌、细菌和病毒是可以用快速方法检测到的。
分子生物学近些年更是风起云涌，相信大家这几年越来越多的听到所谓「二代测序」，叫NGS，用来快速检测临床病原学，提高诊断和治疗的目标性。
4、临床路径
我们希望通过建立可靠的临床路径来帮助临床医生，而不是盲目地开展经验治疗。我们国家现在存在很多情况，尤其是基层医院里存在着所谓「经验治疗」的问题。意思就是「我个人的经验就是经验」，或者是说「我工作了几十年，就是这样做的，就是经验」。甚至有的人说，「老板是这样做，就是经验」。有一句非常有名的话叫做，「老大说是什么就是什么，老大永远是正确的。」这是第一条。第二条，「万一老大真的错了呢？请参照第一条，还是老大正确。」因此，学科带头人假如水平不高、没有临床思维，也就导致他个人的经验变成了全科的合理的经验治疗。这些真的是需要我们进一步去改进。
5、计算机辅助决策支持系统
我们现在也在开发计算机系统来帮助临床医生提高合理应用的抗菌药物管理，尤其现在国内很多医院用计算机来管理。比如说你认为这个患者考虑感染，需要用抗菌药物，当你点出选择的抗菌药物时，计算机就会提示你是预防性用药还是治疗性用药。如果你说是预防性用药，那好，如果你点了预防性用药，抗生素使用1天后电脑就自动把医嘱停掉，因为预防用药只需要用1天就可以了。你如果觉得还需要预防，第2天再开。如果你只是预防用药，却老是去开，医生的决策一定会被追究存在问题。
如果医生为了回避，说我是治疗性用药，当你点出治疗性用药后，计算机就会接着给出第二个问题，你是经验性治疗还是目标性治疗？如果医生说，我是经验性治疗，则治疗3天后计算机又把你自动停掉。为什么？因为我们的指南和循证医学证据告诉我们说，经验治疗48～72小时后，一定要重新评估病情——这药用得对吗？需要调整吗？如果是对的，我们继续用下去；如果不对，你就应该调整了。
如果医生还要回避，说我是目标性用药。那么当你点击目标性治疗时，计算机就提出第三个问题：你的细菌培养结果是什么？细菌药敏的结果是什么？因为你既然是目标性治疗，就一定应知道病原学是什么。
因此可以看到，通过计算机的流程能帮助临床医生提高抗菌药物合理用药的水平，特别是那些不是主要以感染疾病为主要病种的医生，比如说外科医生，他更重要的任务是做手术而不是治疗感染性疾病。这些辅助手段可以帮助他们提高抗菌药物的用药水平。
6、感染控制
当然，永远记住，抗感染治疗不是只用抗菌药物，其实应该更早介入的就是感染的控制，「感控」更是非常重要的。
这几年，我相信大家「感控」的意识开始不断地加强，我们知道过去关注「感控」的都是哪些人？都是护士。现在不是，「感控」医生的学位越来越高，原来本科，后来是硕士甚至博士，说明什么？说明要让你的「感控」做得更好，不让耐药菌引起感染，就可以更早地抑制感染的传播，更早地防止滥用抗菌药物。所以以上这六个方面，都是ICU里面必须加强抗菌药物管理的方面。
对HAP做一个小结
HAP的诊治我们需要注意：
第一，病原学和耐药性。一定要注意，我国的HAP病原学和国外是有所差别的，我们主要是革兰阴性菌，特别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，而这两年肺炎克雷伯菌是呈上升趋势的。
第二，目前的耐药性形势真不乐观，需要我们提高警惕。
第三，诊断方面一定要注意，「血培养」仍然是HAP、VAP最常用的病原学检测方法。这一点真的希望中国医生能够提高认识，更多地去送「血培养」来提高我们诊断的可靠性。
第四，目前对MRSA的一些评分，可能会帮助我们排除MRSA的感染。这一点对国外的患者更重要一些，因为国外的MRSA更多见一点，特别是对鼻腔定植MRSA的筛查，可能有助于排除那些可能导致MRSA感染的患者。治疗方面，对MRSA风险高的患者经验性治疗时可以覆盖MRSA。现在也有不同的新的针对MRSA治疗的抗菌药物。
第五，治疗方面，我们要关注的是对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌，以及非发酵菌，这真的值得我们临床关注，因为这些耐药菌在治疗上还是非常困难的。
第六，ICU的管理。对ICU抗菌药物的管理，我前面列成了六个方面。如果我们能做好抗菌药物的管理，就可以保证我们患者的安全，既能够拯救患者的性命，又能够做到合理应用抗菌药物。
现在，再对CAP、HAP/VAP感染内容的全文做个总结肺炎，是全球致死性的疾病，患者的负担严重，需要密切关注。而使用抗菌药物治疗CAP、HAP/VAP，应注意其病原学特征和主要的病原菌，以及它们对各种抗菌药物的耐药情况。
一些新型的生物标志物可能对病情预后判断有帮助，也有一些新的药物在发展当中，可以帮助我们解决目前抗菌药物缺乏的局限性。
最后，还是要再次强调，应该加强对抗菌药物的管理，医生要合理地应用抗菌药物，来避免抗菌药物的过度使用所导致的细菌耐药性不断增加。
抗感染的治疗是一个艰难的抉择，就像下面这幅画所显示的。当我们用抗菌药物武器来杀灭细菌的时候，这一枪打下去，到底是谁死？真的说不清楚。什么时候该治？什么时候不该治？是得利还是得益？这些都在一念之间，真的需要我们认真地思考。怎样才能做到它（细菌）死而你（患者）不死？恰当地、精准地治疗，才是关键！
专家简介
* 本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢施毅教授的审阅修改！
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