首个TSLP抗体哮喘新药2b期临床试验结果积极

阿斯利康(AstraZeneca)和安进公司(Amgen)近日在《新英格兰医学杂志》发表了治疗严重的，不受控制的哮喘的2b期临床试验PATHWAY的积极结果。该试验显示，与服用安慰剂的患者相比，接受tezepelumab的患者年哮喘发作率明显下降。Tezepelumab是一款同类首个(first in class)的抗TSLP单克隆抗体，由阿斯利康的全球生物制剂研发部门MedImmune与安进公司合作开发。

全世界有3.15亿人患有哮喘，而高达10%的患者患有严重哮喘，尽管现在已有高剂量的标准哮喘治疗药物，而且可以使用慢性口服皮质激素(OCS)治疗，患者的哮喘仍然有可能不受控制。严重的，不受控制的哮喘会使患者哮喘频繁恶化，使人衰弱并可能致命，对肺功能和生活质量也有重大限制。该症状有可能导致患者对OCS依赖，系统性的类固醇接触可能导致严重的短期和长期不利影响，包括体重增加、糖尿病、骨质疏松、青光眼、焦虑、抑郁、心血管疾病和免疫抑制。此外，严重的、不受控制的哮喘也会产生重大的生理和社会经济负担，这些患者占了治疗哮喘病相关成本的50%。

三分之二的重度哮喘患者为2型(T2)炎症驱动，其特点是T2炎性生物标志物升高(T2 high)，包括血液中嗜酸性粒细胞、血清IgE和部分呼出一氧化氮(FeNO)。相反，大约有三分之一的重度哮喘患者没有激活的T2炎症通路的特征，而且目前还没有针对这些患者的生物制剂疗法选项，这些非T2驱动的哮喘在现有的标准治疗下不受控制。

TSLP (thymic stromal lymphopoietin)是一种上皮细胞因子，对炎性刺激物(如过敏原、病毒和其他病原体)的反应时产生。它促进了下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，导致炎症和哮喘症状。TSLP还激活了许多与非T2驱动炎症相关的细胞。因此， TSLP在炎症级联中的早期上游活性已在广泛哮喘人群中被确定为潜在标靶。

Tezepelumab是第一个新型靶向TSLP的潜在新药。Tezepelumab是一种人源的抗TSLP单克隆抗体，能接合并阻止TSLP与受体复合物相互作用，从而阻止TSLP攻击的免疫细胞和释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘恶化并控制哮喘。由于其在早期炎症级联的活动，tezepelumab可能广泛适用于重度、不受控制的哮喘患者，包括那些非T2驱动的哮喘患者。在之前轻度过敏性哮喘患者中进行的概念性研究表明，tezepelumab可以抑制早期和晚期的哮喘反应，并抑制T2炎症的生物标志物。

PATHWAY试验是一项为期52周、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估tezepelumab三个剂量方案，70毫克和每四周210毫克和每两周280毫克，作为有哮喘发作史和患有不受控制哮喘，并且接受吸入皮质激素/长效β受体激动剂患者的附加疗法的有效性和安全性。

PATHWAY试验达到了其主要疗效终点，接受70毫克，每两周280毫克，和每四周210毫克tezepelumab治疗的患者哮喘恶化率分别下降61%、71%和66%(p < 0.001)。研究观测到哮喘恶化率在临床意义上显著降低，这与基线血液嗜酸性粒细胞计数或其他T2炎性生物标志物不相关。Tezepelumab的所有剂量都证实了肺功能改善，在两种高剂量中还显示了对哮喘的控制(p < 0.05)。Tezepelumab和安慰剂组的不良事件发生率相似。 接受tezepelumab 治疗的患者中最常见的不良事件(≥5%)为哮喘、鼻咽炎、头痛和支气管炎。该试验结果将于9月12日在意大利米兰的ERS国际大会上公开。

▲Jonathan Corren博士（图片来源：luxhealthnetwork）

加州大学洛杉矶分校(UCLA) David Geffen医学院， PATHWAY试验的首席研究员Jonathan Corren博士说：“这些疗效的结果有力的证实了TSLP是严重哮喘炎症的重要介质。由于其在炎症级联早期的活动，tezepelumab可能适用于T2和非T2驱动的哮喘患者，包括那些不适合目前只针对T2通路生物制剂疗法的患者。”

MedImmune的执行副总裁Bahija Jallal先生说：“在哮喘患者中，TSLP是在炎症级联开始时的上游上皮‘主开关’。通过与TSLP结合，tezepelumab会影响与哮喘相关的多个下游炎症通路，如在PATHWAY试验中显著降低的多个生物标志物的水平，包括嗜酸性粒细胞、IgE和FeNO。这一广泛的生物标志物反应在呼入类生物制剂中是前所未有的，反映了我们引领了呼吸科学，致力于为未满足的医疗需求。”

参考资料：

[1] Amgen (AMGN), AstraZeneca PLC (AZN)'s Potential Asthma Blockbuster Impresses in Phase II Study

[2] Tezepelumab significantly reduced asthma exacerbations for a broad population of patients with severe uncontrolled asthma

来源/药明康德