协和风湿为啥是大牛？看看他们的团队成长记~

文 / 协和医学杂志

2019-05-21 12:17

作者：赵久良，钱君岩

北京协和医院风湿免疫科连续9年蝉联复旦大学“中国医院专科综合排行榜”风湿科榜首。

作为中国风湿界的旗帜，协和风湿免疫科始终以“科研为龙头，教学为基础，医疗为根本，平台是基石，资源是未来”的理念，推动风湿病学的发展，并在国内外风湿领域享有盛誉。

下面由杂志“协和群英”栏目主持人赵久良医生带大家走近“协和风湿免疫科结缔组织病相关肺动脉高压诊治团队”，探寻顶尖学科背后的故事~

探索结缔组织病相关肺动脉高压的中国最佳诊治方案

——PUMCH结缔组织病相关肺动脉高压诊治团队背后的故事

结缔组织病（CTD）相关肺动脉高压（PAH）已成为风湿科、心内科等临床医师必须面临的挑战，其临床表现隐匿，早期诊断困难，治疗效果欠佳，尽管目前治疗手段有了极大改进，肺动脉高压仍然是结缔组织病死亡的重要原因之一，受到风湿学界越来越多的重视。

北京协和医院作为全国疑难病诊治中心，风湿免疫科每年接诊大量CTD-PAH患者，历经20年磨砺，不断尝试探索适用于中国的CTD-PAH最佳诊治策略。

1. 始于回顾性研究

初探CTD-PAH相关危险因素分析

早在1999年，北京协和医院风湿免疫科通过回顾性总结住院的CTD-PAH患者临床特征，随后陆续描述性分析报道了系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、系统性硬化症（SSc）、白塞氏病、多发性大动脉等自身免疫病合并肺动脉高压患者群体的临床特征；

（临床图片，略有不适）

2000年风湿免疫科首次提出通过积极免疫抑制治疗能够改善CTD-PAH病情的治疗策略。

2004年开展了首例SLE-PAH的右心导管诊断及评估，迄今已累计右心导管诊断及评估CTD-PAH超过1000例次。

通过对于临床病例的回顾性总结分析发现，当CTD患者出现雷诺现象、指端血管炎、抗U1RNP抗体阳性时更容易发生PAH。

2. 国内首创CTD-PAH临床队列探寻预后及治疗学研究

2005年伊始，风湿免疫科积极联合心内科、内科ICU、呼吸科、放射科、妇产科、医务处等科室，搭建了多学科合作平台，着手建立CTD-PAH专病门诊，启动前瞻性临床队列，在CTD-PAH患者的诊治中各司其职、密切配合，实现全链条规范化诊疗服务。

搭建协和的CTD-PAH多学科诊治平台

2008年，曾小峰教授获得国家“十一·五”科技支撑计划“系统性红斑狼疮的临床诊断、综合治疗的研究（2008BAI59B02）”，建立中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR），首次在前瞻性入组的1980例SLE中经超声心动图筛查出PH患者77例（3.84%），通过分析比较SLE- PAH与SLE-nonPAH的临床特征首次用客观数字证实，抗u1RNP抗体（OR=2.559）、心包炎（OR=4.248）和胸膜炎（OR=3.061）是SLE患者发生PAH的高危因素，研究结果发表在LUPUS杂志上（IF=2.481）[1]。随后，分别基于单中心、全国多中心经右心漂浮导管证实的111例，292例SLE-PAH前瞻性队列中两次验证浆膜炎、抗U1RNP抗体是SLE患者发生PAH的高危因素[2-3]。同时，心内科团队还评价了超声测定的右室功能的在CTD-PAH的临床用途，发表在Journal of the American Society of Echocardiography（IF=6.827）。[4]

随着队列中CTD-PAH患者的规律随访，团队开始尝试探索CTD-PAH预后研究。截至2014年12月，累及入组190例经右心漂浮导管证实的结缔组织病相关PAH，患者每3-6个月门诊规律随诊一次，最长随诊时间为7.9年。在定期随诊中发现SLE-PAH预后最佳，1，3、5年生存率分别为94.1%, 81.3%, 和61.0%；其次为原发性干燥综合征相关肺动脉高压(pSS-PAH)，系统性硬化症相关肺动脉高压（SSc-PAH）预后最差。

通过单因素和多因素COX回归分析探讨发现，6分钟步行距离<380 m和结缔组织病不同类型是患者死亡显著危险因素。研究结果充分地证实了不同结缔组织病相关PAH的预后存在显著差异，间接提示不同结缔组织病相关PAH的发病机制不同。

该项结果发表在2017年International Journal of Cardiology（IF=6.189）[5]。

同时，团队利用单中心 SLE-PAH 预后数据结合国际多项研究荟萃分析结果进一步证实SLE-PAH预后极差，且 6 分钟步行距离等多个参数与预后显著相关，该研究发布在Autoimmunity Reviews（IF=7.933）[6]。

团队首次提出“双重达标治疗”的治疗理念，强调CTD免疫抑制治疗与PAH相关药物治疗并重，对于部分CTD患者，特别是处于疾病早期且病情活动的SLE患者，经过积极的免疫抑制治疗甚至可以实现PAH“治愈”的目标[7]，团队新近的研究发现基线期存在炎症表现的SLE-PAH患者预后显著优于非炎症表现的患者[8]（Annals of the Rheumatic Diseases，IF=12.350）。这一理念的推广应用得到国际及国内本领域专家的认同。

同期，团队还积极参加多项国际及国内多中心PAH药物临床研究，最大入组数位列全球数十家中心团队的第二名，且顺利通过美国FDA和中国CFDA的审查，其中两项研究结果均发表在NEJM杂志上。

3. 不断拓展全国多中心临床队列发布中国专家诊疗共识

临床多中心合作研究能够得到相对更可靠的循证医学证据，从而能够避免单中心研究可能存在的局限性。2015年起，团队充分利用国家风湿病数据中心（CRDC）平台，面向全国推广CTD-PAH诊治经验，全面整合临床稀缺资源，共计20家三甲医院积极响应参与。目前已建立8家CTD-PAH诊治示范中心，12家CTD-PAH诊治建设中心，建成了世界上规模最大的长期规律随访的全国多中心CTD-PAH临床队列，其中SLE-PAH310例，pSS-PAH 105例。

在充分利用全国多中心队列数据资源的基础上，再次探讨SLE-PAH患者的预后及危险因素分析，首次面向国际报道了中国人群SLE-PAH的长期生存率，并提出浆膜炎及6分钟步行距离对于疾病达标具有预测意义，这一研究结果发表在2019年European Respiratory Journal（IF=12.242）上[9]。

在上述研究成果的基础上，团队首次尝试制订符合中国国情的成人SLE相关肺动脉高压诊治共识[10]，将团队成功的诊治经验进一步推广至全国风湿病领域，从而提高中国CTD-PAH整体诊治水平，为CTD-PAH患者谋福利。

4. 基础紧密结合临床深入剖析CTD-PAH的发病机制

从临床研究中提出亟待解决的疑难问题，通过基础研究来探寻和了解疾病发生机制，必将对疾病的诊治策略大有裨益。CTD-PAH领域当前所面临的突出难题是如何早期发现、早期识别CTD-PAH患者，从而能够实现早期干预，最终改善患者预后。

团队应用已经建立的CTD-PAH生物标本库，开展大量转化医学研究，尝试探讨CTD-PAH发病机制，寻找能够实现精准分型、精准治疗的分子标志物。

初步建立CTD-PAH动物模型，新近研究发现CTD-PAH患者多个血清学标记物。团队与上海仁济医院共同合作，在SLE-PAH患者外周血中发现抗内皮素受体抗体，并在体外实验中探讨抗内皮素受体抗体在SLE-PAH发病中可能作用机制，研究结果发表在Arthritis & Rhuematology上（IF=7.764）[11]。另外，团队还探讨抗u1RNP抗体在SLE-PAH中预后评估的价值[12] (Arthritis & Rhuematology，IF=7.764)，或能实现早期预警CTD-PAH。