冠状动脉痉挛与心电
冠状动脉痉挛是急性冠脉综合征、变异型心绞痛、冠状动脉微血管病性心绞痛等多种 心血管疾病的重要病因之一。随着冠脉造影术在临床广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发 生于稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。冠状动脉痉挛发病率很高，2008年公布的冠状动脉 痉挛PAR试验结果表明，超过1／4的急性冠脉综合征患者没有明显的冠脉血管堵塞，而约 50％的患者存在明确的冠脉痉挛。Michel等为1089例心绞痛患者进行冠状动脉痉挛激发 试验，其中新近心梗患者激发试验阳性率为20％；静息心绞痛患者阳性率为38％，而在 变异型心绞痛患者中，这一数据高达85．1％。冠状动脉痉挛作为缺血性心脏病的共同发 病基础，病情复杂，诊断困难，是心源性猝死的重要病因，严重威胁人们的身体健康与生 命安全，应该引起广大临床医师的高度关注，提高对冠状动脉痉挛的识别、诊断和防治 水平。
一 冠状动脉痉挛在缺血性心脏病中的作用
冠状动脉痉挛在安静时心绞痛、劳力性心绞痛及急性冠脉综合征等缺血性心脏病发生发 展中发挥重要作用。临床上冠状动脉痉挛性心绞痛被定义为：由于冠状动脉痉挛所产生的心 绞痛统称为冠状动脉痉挛性心绞痛。冠状动脉痉挛是冠状动脉紧张力增高的一种表现，是指 心外膜下三支主要的冠状动脉(及其大的间隔支)的某一段发生暂时、完全的、明显的内径缩 小或完全闭塞，并导致严重心肌缺血及临床症状的一种病理状态。变异型心绞痛是其重要的 一种临床表现，它是由于心外膜冠状动脉痉挛造成的一过性次全或完全性闭塞导致的心肌严 重缺血综合征，严重痉挛也可以造成急性心肌梗死。冠状动脉痉挛可见于不同程度的冠脉硬 化部位，也可观察到冠状动脉痉挛部位与冠状动脉硬化部位相一致。由于冠状动脉痉挛导致 血流降低，使血小板及纤溶系统活化，并引起血管平滑肌细胞增殖，故冠状动脉痉挛部位易发 生动脉硬化。冠状动脉痉挛与缺血性心脏病整个病理状态都密切相关，它被认为是心肌梗死 重新定义分型的发病重要相关因素，是心脏猝死的重要原因。冠状动脉痉挛是急性冠脉综合 征重要的诱发因素，不稳定斑块破裂与冠状动脉痉挛密切相关，纤维包膜上应力集中，其应力 分布不均衡是斑块破裂的主要原因。交感神经应激性增高及斑块激活的炎症细胞也可加速斑 块破裂。在解剖检验病例中证明了冠状动脉病变部位冠状动脉痉挛导致内皮细胞序列改变， 最终导致纤维包膜的破裂及血栓形成。血栓形成是急性冠脉综合征的决定因素，冠状动脉痉挛时凝血系统活性亢进，纤溶活性下降，血小板及黏附因子活化，造成易血栓状态，同时，血管 收缩性增加等综合因素导致了急性冠脉综合征。冠状微小血管也可发生痉挛，被称为冠脉微 血管功能障碍。由于一些发生心绞痛的患者没有任何心脏和全身疾病，因此冠脉微血管功能 障碍被认为是其发病的独立因素，又称为微血管性心绞痛。因此在急性冠脉综合征治疗中冠 状动脉痉挛的防治是十分重要的。
二 冠状动脉痉挛识别与诊断方法
对于冠状动脉痉挛，目前世界上尚无统一的诊断标准。我国该领域临床研究与应用仍十 分缺乏。日本“冠状动脉痉挛性心绞痛诊断与治疗指南”(jcs2008)可以作为借鉴。临床上胸 痛发生率很高，但完全识别加以诊断还是十分困难的。日本“指南”指出，如在安静或劳累时 出现典型或非典型心绞痛症状，给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失，具备以下五项的任何一 项，即使不进行冠状动脉造影，也可进行诊断：①安静时出现的心绞痛(特别是夜间到清晨)；②运动耐力可见明显的日间变动(特别是清晨运动功能下降)；③伴有夜间心电图sT段上升；④过度换气机制(呼吸)时诱发；⑤使用钙拮抗剂能够抑制发作，但B受体阻滞剂不能抑制发 作。可见该指南特别强调了心绞痛安静状态，特别是夜间到清晨的自发发作被认为是冠状动 脉痉挛的重要表现。对于不能确定或怀疑病例，仍需进行非药物试验(过度换气负荷试验、运 动负荷试验等)，或者以冠状动脉痉挛诱发试验(乙酰胆碱)作为诊断依据，可以作出最后确 定、可疑或否定的诊断。冠状动脉痉挛诱发试验国际国内尚无统一标准。欧洲冠状动脉痉挛 诱发试验通常标准为在乙酰胆碱50～601xg的激发剂量下冠脉出现75％一90％的可逆性缩 窄；而日本标准为在乙酰胆碱1001xg的激发剂量下冠脉出现99％的可逆性缩窄。国内向定成 等引入了临床症状(胸痛)和冠脉受激发收缩双标准，认为国内冠状动脉痉挛诱发试验应为在 乙酰胆碱60txg的激发剂量下冠脉出现90％的可塑性缩窄伴胸痛(有或无心电图改变)，这个 标准对国人是安全有效的，可以借鉴。但药物诱发试验必须由有丰富临床经验的医生进行。冠状动脉造影只反映了冠状动脉形态学的一面，心肌缺血的部位与范围、心脏功能状态则需进 行心肌灌注显像检查。核素心肌显像与冠状动脉造影不能完全等同，如冠状动脉微血管功能 异常、x综合征、冠状动脉痉挛患者等，这类患者冠脉造影常常无狭窄病变，而核素心肌显像却 表现为心肌缺血改变。其他无创的检查还包括冷加压试验、精神应激试验及肱动脉内皮依赖 性舒张反应试验等，可进行选择。此外，冠脉内药物诱发试验，冠脉内多普勒测定及冠脉内乳 酸值测定均有助于冠脉微小血管性心绞痛的诊断。
三 冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估
(一)标准12导联心电图
心肌缺血初期，患者首先出现血流动力学方面的异常，而后表现为心电图异常，但心电图 仍是简要的、非创伤性的、最有意义的检查方法。
冠状动脉痉挛性心绞痛的诊断标准，引自日本冠状动脉痉挛性心绞痛诊断与治疗指南 (2008)。该指南提出：冠状动脉痉挛的确诊标准：①发作时心电图出现明显缺血性改变；②发 作时心电图处于I临界范围，冠状动脉痉挛药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性；③发作时心 电图呈阴性，冠状动脉痉挛药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性。冠状动脉痉挛可疑：①发 作时心电图呈缺血性改变，处于临界范围，通过各项检查没有观测到缺血表现或冠脉痉挛性病 变；②发作时心电图为阴性或未行心电图检查；满足参考项目一个以上，各项检查无法证明明显的心肌缺血表现或冠脉痉挛阳性表现。心电图阳性判定标准界定为：发作时12导联心电图 上相关的2个导联以上记录到0．1mV以上ST段上升或0．1mV以上ST段下降或新出现u波 倒置。以上表现给予速效硝酸酯类药物可迅速恢复正常。特别指出，在心外膜冠脉痉挛处于 未完全闭塞或伴有中等程度冠脉狭窄时，在ST段上升的冠脉支配区域由于冠脉痉挛及缺血程 度不同，也有相应的ST段下移；严重缺血可伴有频发室早、持续性室速、多形性室速、室颤、窦 性停搏及完全性房室传导阻滞等致死性心律失常。
(二)动态心电图诊断与鉴别诊断
连续遥测心电图及动态心电图对冠状动脉痉挛的检出具有非常重要的价值。变异型心绞 痛典型心电图表现为特征性sT段暂时性抬高，伴有对应导联ST段压低，发作缓解，sT段可迅 速恢复正常。有报道指出，变异型心绞痛患者无痛性sT段抬高可占全部缺血发作的70％一 80％。可能是痉挛时间较短或较为轻微。痉挛发生较缺血为迟，也与24小时内的疼痛阈值不 同有关。连续监测24—48小时，或者增加监测次数能提高阳性率。
判断缺血性ST段抬高需与非病理性抬高相鉴别，如早期复极综合征、心包炎和心肌变薄 等，其ST段抬高往往呈持续性、形态多呈凹面向上，而冠状动脉痉挛所致ST段抬高呈单相曲 线，且持续时间短暂而呈动态变化。正常人群多见于年轻人，可记录到高达23％的ST段抬 高，推测与迷走神经张力变化有关。此外，体位变化、过度换气、离子紊乱(低钾血症)及某些 药物等因素均可能造成错误判断。有报道观察到冠状动脉痉挛心率变异LF／HF比值降低，与 自主神经功能失调密切相关。
(三)冠状动脉痉挛性心绞痛运动负荷试验
该试验是针对稳定的疑似冠状动脉痉挛性心绞痛及针对状态不稳定的无法否定急性冠脉 综合征病例的运动负荷试验。如果在自然发作多的期间，如凌晨进行运动负荷试验，被诱发的 阳性率增加，其与冠脉狭窄的有无不相关，给予钙拮抗剂后多数变为阴性。运动负荷试验中， 呈现ST段上升的导联与自然发作时导联一致，但sT段下降的导联有时不一致，有时ST段只 有轻微变化。但在ST段下移病例中出现显著性器质性狭窄病变情况较多。运动负荷中当冠 状动脉痉挛完全闭塞时可产生ST段上升，而在冠状动脉弥漫痉挛血流尚存在时就出现ST段 下移，有时ST段下移先于ST段上升，有时ST段上升后转为下降，此与痉挛程度及侧支循环有 关。冠状动脉痉挛运动负荷试验阳性判定标准同普通心电图负荷试验，如观察到心电图一项 以上变化及运动耐力的日间变化，可提示冠状动脉痉挛性心绞痛。但该试验重复性较低，只作 为在临床实践中的一个检测方法。
(四)过度换气负荷试验
过度换气引起呼吸性碱中毒，离子交换系统Na+／H+被激活，释放出细胞内H+，随后会排 出细胞内Na+，Na+／Ca2+交换使细胞内ca2+浓度升高，最终引起冠状动脉痉挛。阳性判定标准 同上所述，但试验前应该停止血管作用药物至少48小时，在清晨安静时进行，该试验可诱发心 肌梗死和恶性心律失常，应加以防范。因此活动性高的冠状动脉痉挛，首选通过自然发作进行 诊断。NaKao K等报道389例过度换气负荷试验和乙酰胆碱冠状动脉内给药诱发试验的比较 研究，每周自然发作5次以上的阳性率为84％，<每周5次和<每周1次的阳性率分别为39％ 和29％，总的敏感性为61．7％，而特异性为100％。有报告称过度换气负荷试验联合运动试验 或联合超声心动图及核医学检查可提高敏感度。致力于敏感度更高的、非创伤性的、安全的冠 状动脉痉挛诱发试验为今后重要的研究课题。
四 冠状动脉痉挛的特殊临床表现与心电图特征
(一)变异型心绞痛
变异型心绞痛是指心外膜冠状动脉发生的一过性次全或完全性闭塞导致心脏严重缺血的 临床综合征。其心电学特征以上已作了相关的阐述。在其发病的头半年内历经急性活动期， 并伴有心绞痛等心血管事件。在此期间如未获得及时有效治疗，发生非致死性心肌梗死可达 20％，死亡率可达10％。3～6个月后病情可逐渐稳定，但可有再次发作。钙拮抗剂可改善长 期预后，但长期预后主要还是由其伴有的器质性病变范围及严重程度所决定。
(二)无症状性心肌缺血及动态心电图检测
无症状性心肌缺血是冠心病的一种特殊类型，目前认为与冠状动脉微血管痉挛密切相关。据报道，无症状性心肌缺血患者可用动态心电图检测，其ST段可表现为ST段压低，也可表现 为sT段抬高，其中稳定型心绞痛因劳累诱发占75％，不稳定型心绞痛高达84％，急性心肌梗 死发病前后占30％。无症状性心肌缺血病死率为2％一3％。特别强调的是，心肌梗死后患者 无心绞痛症状。EET实验阴性者1年病死率为2％一3％(猝死率为0．7％)，而EET实验阳性 者死亡率达27％(猝死率为16％)。据报道，48小时动态心电图无症状性心肌缺血>6次，1年 内主要心血管病事件发生率为32％，无症状性心肌缺血2—5次为25％，SMI<2次为13％。笔 者认为，心肌梗死后和心绞痛患者每3个月行48小时动态心电图检查可能对无症状性心肌缺 血诊断、防治有重要指导意义。
(三)冠脉微血管性心绞痛与心电学特征
冠脉微血管性心绞痛可分为原发性和继发性微血管性心绞痛两型。继发性微血管性心绞 痛被认为是在一些特殊心脏或全身疾病情况下发生的微血管性心绞痛。冠脉微血管功能障碍 是原发性微血管性心绞痛的独立发病因素，患者没有任何心脏或全身疾病。原发性微血管性 心绞痛又可分为稳定型和不稳定型。下面主要阐述原发性微血管性心绞痛。
原发性微血管性心绞痛
(1)原发性稳定型微血管性心绞痛临床与心电学特征：临床上具有与劳力相关的心绞痛 症状，但无器质性心脏病或全身陛疾病，可伴有高血压、糖尿病、高血脂及吸烟等心血管危险因 素，心电图运动试验阳性或心肌核素扫描显示心肌缺血而冠脉造影正常。其病变可能在冠状 动脉的心肌内分支。最近认为是由于小冠脉扩张、储备能力减低及冠脉微小血管痉挛所致。1994年Cannon命名为冠状动脉微血管痉挛性心绞痛(既往称为心脏x综合征)。其心电图表 现为ST段下移或发作时ST段下移，负荷运动试验阳性或心肌核素扫描表现为心肌缺血征象， 但冠状动脉造影正常。B受体阻滞剂和钙拮抗剂治疗有效，一般预后较好，但也有20％一 30％的患者症状进行性加重，预示冠状动脉微循环障碍发展或痛阈敏感性增高，这都是稳定型 微血管性心绞痛常见的相关异常表现。
(2)原发性不稳定型微血管性心绞痛临床与心电学特征：原发性不稳定型微血管性心绞 痛为冠脉微循环障碍导致的新发或恶化型心绞痛，临床表现为胸痛发作时间长、程度重，类似 NSTE一急性冠脉综合征，但冠脉造影正常，也称为微血管“变异型心绞痛”。原发性不稳定型微 血管性心绞痛所占比例还不清楚，有报道在NSTE一急性冠脉综合征临床试验研究中，冠脉造影 正常者占全部患者的5％，若能排除心绞痛的其他情况，则证实冠脉微血管功能障碍为患者出 现胸痛的主要原因。心电图表现为新发的异常ST-T缺血性改变并可逐渐恢复正常，冠脉造影 正常，cTnI可轻度增高。临床检查存在冠脉微血管功能障碍证据，但需要除外心外膜冠状动脉痉挛。
伴有ST段抬高的原发性冠脉微血管功能障碍是不稳定型原发性微血管性心绞痛的特殊 临床表现。它的发生是由于小冠状动脉广泛剧烈痉挛，导致严重心肌缺血，超声心动图可探测 到左室功能运动障碍。心电图表现为ST段抬高，冠脉造影不存在心外膜痉挛，而乙酰胆碱可 复制心绞痛和ST段改变，表明存在广泛冠状动脉微血管痉挛，Rho激酶抑制剂对防治乙酰胆 碱诱发的微血管痉挛有效。
(3)冠状动脉痉挛与应激相关性心肌病(ampulla cardiomyopathy)：应激相关性心肌病又 称为心肌球形综合征(Tabotsubo心肌病)，多以精神紧张、痛苦为诱因，常发生于高龄和绝经期 女性(80％～90％)。其发生机制尚不完全清楚，有人认为交感神经过度激活所致冠状动脉微 血管重度痉挛是其主要发病机制。临床表现与急性冠脉综合征相似，可有典型的突发胸痛，心 电图表现为sT段抬高、T波改变或出现Q波等变化，冠脉造影显示冠脉正常，但左室功能下 降，并通常显示出特异形态的室壁运动异常。严重者可伴有急性心力衰竭或心源性休克。一 般预后较好，数天后症状、血流动力学和心电图的异常可逐渐恢复。
冠状动脉痉挛是急性冠脉综合征、变异型心绞痛及冠状动脉微血管性心绞痛等多种心血 管疾病的重要病因。冠状动脉痉挛从其发生部位可区分为心外膜冠状动脉痉挛和冠状动脉微 血管痉挛，变异型心绞痛是前者主要的临床表现，而后者本文则只论及原发性微血管性心绞 痛。冠状动脉痉挛临床表现复杂，发病率很高，目前冠状动脉痉挛性心绞痛的诊断主要依据临 床表现，无创性心电学检查仍是重要的检测手段，但检出率和重复性仍较低。本文论及的一些 检测方法，无论是在方法学上，还是在检出率上，仍存在很多问题。本文抛砖引玉，供读者更深 入的研究，以提高临床防治冠心病的水平。
主要参考文献
[1] 小川久雄,赤阪隆史,奥村謙,など.冠攣縮狭心症の診断と治療に関するｶﾞイドライン. Circ J. 2008; 72(Suppl 4):1195-1238.
[2] Falah Aboukhoudir, Sofiene Rekik, Stephane Andrieu, et al.Coronary artery spasm and dobutamine stress echocardiography [J].European Journal of Echocardiography. 2009;10:556-561.
[3] Shlomo Stern, Antoni Bayes de Luna, Coronary Artery Spasm,A 2009 Update[J]. Circulation. 2009; 119:2531-2534.
[4] Sasayama S. Heart disease in Asia[J]. Circulation. 2008; 118:2669–2671.
[5] Ong P, Athanasiadis A, Hill S,et al. Coronary artery spasm as a frequent cause of acute coronary syndrome: the CASPAR (Coronary Artery Spasm in Patients with Acute Coronary Syndrome) study[J]. J Am Coll Cardiol. 2008; 52:523–527. 365
[6] Goto A, Ito S, Kondo H,et al. Evaluation of adjunctive intracoronary administration of acetylcholine following intravenous infusion of ergonovine to provoke coronary artery spasm[J]. J Cardiol. 1999; 34:309–316.
[7] Gaetano Antonio, Lanza and Filippo Crea. Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology, and management. Circulation,2010;121:2317-2325.
[8] 郭静萱.冠状动脉痉挛的动态心电图诊断[J].临床心电学杂志,2003,12(1):8-9.