心脏病的新方向：一劳永逸的基因疗法

近日，世界顶级心脏病学家、前美国哈佛大学医学院心脏病学家和遗传学家Sekar Kathiresan宣布了一项激进的基因治疗计划，目的是通过一次性注射，大幅降低心脏病发作的风险。

Sekar Kathiresan

并且，他们希望在未来三年内将该疗法对一种罕见遗传性疾病的患者进行试验，该疾病使患者在三四十岁时容易心脏病发作。如果这种疗法被证明安全有效，研究人员将寻求批准以向更广泛的人群提供该注射疗法。

Kathiresan说：“这种疗法对任何有心脏病发作风险的成年人都是有用的。我们希望这不仅适用于年轻时因遗传因素而心脏病发作的人，也适用于各种类型的心脏病患者。”

目前，心脏病是全球导致死亡的主要原因。据估计，每年导致1800万人死于心脏病，其中85%是由心脏病发作和中风引起的。

有心脏病发作风险的人通常会服用一系列药物，如血液稀释剂、降低胆固醇的他汀类药物和治疗高血压的药物。大多数药物必须在患者的余生中每天服用，但随着时间的推移，许多药物会逐渐失效。

通过一次性基因疗法可以永久性地防止心脏病发作，研究人员希望这不仅改变心脏病对生命的影响，还能改变巨额的医疗成本。

Kathiresan说：“最令人兴奋的是从长期护理方式转变为一种一劳永逸的方法。通过从长期护理模式转向一次性治疗(根除)，我们可以扭转对抗心脏病的趋势。”

据Kathiresan介绍，高胆固醇在Kathiresan家族中很普遍。他的兄弟和叔叔都死于心脏病，年仅42岁。Kathiresan通过药物和健康的生活方式来控制自己的胆固醇。在过去的15年里，他一直在寻找提高或降低心脏病发作风险的基因。去年，他辞去了哈佛大学总医院基因组医学中心主任的职务，转而经营一家名为Verve Therapeutics的初创公司，以开发这种新疗法。该公司A轮已获得5850万美元的投资，其中包括谷歌母公司Alphabet运营的一只风险基金。他说：“放弃我的学术使命是一个艰难的决定，但这样做能让我有机会走向根除心脏病的世界。”

该疗法不是针对心脏本身，而是修饰肝脏中参与制造低密度脂蛋白（LDL）的基因，LDL通常被称为“坏胆固醇”。随着年龄的增长，胆固醇往往会在动脉中积聚，最终形成堵塞，从而导致心脏病发作。

研究表明，有些人携带的突变会大大降低其LDL的自然水平，从而降低心脏病发作风险。例如，大约每50个非洲裔美国人中就有一个人只有一个PCSK9基因副本，而不是通常的两个。因此他们的胆固醇非常低。Kathiresan说：“这些人是健康的，他们对心脏病发作有很强的抵抗力。”

该疗法将向血液中注入大量称为纳米脂质的微小脂肪球，并聚集在肝细胞上。当它们会滑入细胞内，会释放出CRISPR-Cas9的分子基因编辑“工具包”，这将发现并禁用PCSK9或类似的基因。其目标是关闭约30%至40%的PCSK9基因，以模拟防止心脏病发作的自然突变。

宾夕法尼亚大学遗传学家、Verve Therapeutics首席科学顾问Kiran Musunru使用基因组编辑修饰小鼠的PCSK9，并将其胆固醇降低 35％至40％。如果猴子的后续试验也能奏效，科学家们将在纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者中进行试验。这种罕见的遗传病会导致很高的胆固醇，并且很难用他汀类药物和其他药物来控制。患者通常在30至40岁期间心脏病发作。

Kathiresan预计第一次人体试验将在三年内进行。但即使这种疗法在HoFH患者中效果很好，一些科学家也预测在向其他患者提供该疗法时会遇到困难。他们指出，所有的基因疗法都存在风险：可能很难控制有多少基因被关闭，并确保只有目标基因被编辑。如果药物有副作用，患者可以简单地停止服用，但基因疗法实际上是不可逆转的。

伦敦帝国理工学院心脏药理学教授Sian Harding表示：“所有基因疗法的问题在于，你无法让患者退出治疗。有些东西需要胆固醇，如果你把胆固醇降低得太多，就会对身体产生毁灭性的影响。如果不可控、不可逆，就会出现问题。”

牛津大学心血管遗传学教授Martin Farrall说：“他的做法是正确的。首先针对那些低密度脂蛋白胆固醇极高的人，还有那些运气不好的人遗传了大量因素，这些遗传因素使他们患冠心病的风险高于平均水平。但有了基因治疗，诱发癌症的风险很小，所以你需要一个非常好的理由来做这件事。”