马根山：冠心病与新型口服抗凝剂｜CIT 2019

新型口服抗凝药物（NOAC）较华法林具有更稳定的药动力学参数，药物相互作用也少，已成为抗凝治疗的新选择。在冠心病领域，NOAC的疗效如何？在第十七届中国介入心脏病学大会（CIT 2019）上，东南大学附属中大医院心内科马根山教授作了题为《冠心病与新型口服抗凝剂》的讲座，从循证医学证据方面介绍了NOAC在冠心病患者中的应用。

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GUSTO试验显示，44%的死亡和33%的心肌梗死（MI）发生在冠脉事件后2-4个月。在进行双联抗血小板治疗（DAPT）的情况下，1年后仍有10%的ACS患者发生主要不良心血管事件（MACE）。在这种情况下，抑制凝血酶产生和活化是关键。

1. 抗凝辅助抗血小板治疗的原因

血小板活化和凝血机制之间高度相互依赖，且凝血酶可催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，使ACS斑块稳定。另外，凝血酶是一种强效血小板激动剂，可通过与蛋白酶激活受体1结合刺激血小板，并进一步刺激血小板活化和聚集。

抗凝治疗联合抗血小板治疗是针对ACS患者中与血栓形成相关的互补机制。研究发现，在ACS后稳定了至少6-12个月的患者中有过量的凝血酶生成，这为预防复发事件进行长期口服抗凝治疗提供了理论基础。

2. 传统的抗凝剂

传统口服抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、比伐卢定、华法林等。其中，华法林最为常用。研究显示，无论是否与阿司匹林联合使用，华法林均可减少ACS患者的缺血事件风险，但是华法林起效慢，可与众多食物或药物相互作用，且治疗窗窄，需频繁监测国际标准化比值（INR），且治疗初期有血栓风险，抗凝治疗率低、达标率低。

3. NOAC

NOAC的出现为抗凝治疗提供了新选择。ESTEEM研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共纳入1883例ST段抬高型或非ST段抬高型MI患者，随机接受希美加群和安慰剂治疗，所有患者均接受乙酰水杨酸160 mg QD。研究的主要复合终点是全因死亡、非致死性MI和严重复发性缺血。随访6个月显示，希美加群的治疗效果无明显的剂量依赖性。与安慰剂相比，希美加群可明显降低死亡、MI和严重复发性缺血的累积风险，如图1。

图1 希美加群 vs. 安慰剂（累积风险）

RE-DEEM试验中共发生了96个主要终点事件。与安慰剂相比，达比加群组的出血事件呈剂量依赖性升高。与安慰剂相比，在第1周和第4周时，所有达比加群剂量组中，D-二聚体浓度的平均下降水平分别达到37%和45%（P＜0.001），心血管死亡、MI或卒中无下降趋势，如图2。

图2 达比加群 vs.安慰剂

APPRAISE-2试验在世界范围内入选了10800例患者。研究旨在确定阿哌沙班作为ACS患者的附加治疗药物时的疗效和安全性，但研究因出血风险大于获益而提前终止。

ATLAS TIMI-51研究显示，利伐沙班可降低ACS患者心血管、非心血管死亡率及MI或卒中发生率，如图3。在标准治疗基础上加用利伐沙班，可显著降低ACS患者支架内血栓的发生率，如图4。

图3 利伐沙班的疗效

图4 利伐沙班联合标准治疗的事件发生率

APPRAISE-2试验和TIMI-51试验之所以存在差异，主要是因为TIMI-51试验中排除了曾有脑梗死的患者，APPRAISE-2试验中阿哌沙班的使用剂量为5 mg BID，而TIMI-51试验中利伐沙班的使用剂量为2.5 mg BID和5 mg BID。

《2018 ESC/EACTs心肌血运重建指南》推荐，既往无卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）史，且有高缺血风险/低出血风险的ACS患者，停用静脉抗凝后，可考虑阿司匹林、氯吡格雷与低剂量利伐沙班（2.5 mg BID）联合使用（Ⅱb，B）。

Compass研究显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，与阿司匹林单药治疗相比，小剂量利伐沙班加阿司匹林治疗可改善心血管疾病患者的预后，降低缺血事件和死亡率，具有良好的临床净获益。

1. 试验证据

由于年龄、合并症和卒中危险因素的影响，导致经皮冠脉介入治疗（PCI）后的房颤患者属于高危人群。研究显示，房颤患者PCI支架置入术后，心血管事件风险升高，抗凝药物治疗可降低其风险，如图5。

图5 抗凝联合血小板治疗 vs. 单纯抗血小板治疗

WOEST试验显示，维生素K拮抗剂（VKA）联合氯吡格雷（不含阿司匹林）双联治疗与三联治疗疗效相当，且可降低出血风险，如图6。

图6 三联 vs. 双联

RE-DUAL PCL试验表明，达比加群双联治疗不劣于华法林三联治疗，如图7。

图7 达比加群双联治疗 vs. 华法林三联治疗

AUGUSTUS研究显示，对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，阿哌沙班的双联抗栓治疗方案与华法林的三联治疗方案相比，出血风险显著降低，缺血事件发生率无显著差异。

2. 指南推荐

《2018 ESC/EACTs心肌血运重建指南》指出：（1）与VKA相比，推荐有抗凝和抗血小板指征的非瓣膜性房颤患者优先选用NOAC（Ⅱa，A）；（2）NOAC与阿司匹林和/或氯吡格雷联用时，需考虑房颤卒中预防研究中已验证且已获批的最低有效剂量（Ⅱa，C）；（3）利伐沙班与阿司匹林和/或氯吡格雷联合使用时，利伐沙班15 mg QD可替代利伐沙班20 mg QD（Ⅱb，B）；（4）达比加群与阿司匹林或氯吡格雷联用时，150 mg BID优于110 mg BID（Ⅱb，B）；（5）不建议使用替格瑞洛或普拉格雷用于联合阿司匹林和OAC三联抗栓治疗（Ⅲ，C）。

为避免抗凝治疗出血并发症，建议：（1）评估患者的出血和缺血风险；（2）尽量减少三联抗栓治疗时间，考虑PCI术后以DAPT替代三联抗栓治疗；（3）如无禁忌，可优先选择NOAC；（4）使用VKA时，应将INR控制在较低推荐范围，并最大化保持治疗窗内时间（TTR）＞65%；（5）如需三联抗栓治疗，则应优先选择P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷；（6）使用低剂量阿司匹林（≤100 mg）；（6）常规应用质子泵抑制剂（PPI）。

图8 有口服抗凝适应证的患者PCI术后抗栓策略

医脉通-CIT 2019专题