韩雅玲：冠心病介入治疗进展及面临问题（2016-2017）
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见的严重危害人类健康和生命的重要疾病。近年来随着对冠心病认识的不断深入，有关其发病机制、分类、筛查和诊断技术以及器械、药物治疗的研究均取得较大进展。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的有效手段。本年度内，在冠状动脉介入治疗领域大量的循证医学研究不断开展，体现了国内外对本领域的研究和认识的不断深入。现将2016－2017年国际、国内冠状动脉介入治疗领域取得的主要新进展总结如下。
一、 心肌血运重建策略的新证据
1. EXCEL和NOBLE研究：左主干病变治疗策略
前瞻性、随机、开放标签的EXCEL和NOBLE研究分别入组1905例和1201例左主干病变冠心病患者，按1:1比例随机分配接受PCI和冠脉旁路移植术（CABG），PCI所用支架均为新一代药物洗脱支架（DES），在IVUS指导下置入。
EXCEL入选解剖上低、中危（SYNTAX积分≤32）无保护左主干患者（实际入选病例中，24％患者SYNTAX积分>32），比较依维莫司洗脱支架－PCI和CABG的疗效和安全性，主要终点是3年全因死亡、心肌梗死（MI）和卒中的复合终点。次要终点为30天全因死亡、MI和卒中复合终点以及3年包括全因死亡、MI、卒中和缺血驱动的再次血运重建的复合终点。3年随访结果表明[1]，PCI和CABG主要终点没有显著差别（15.4％ vs. 14.7％；非劣效性P=0.018；优效性P=0.98），PCI组30天死亡、MI和卒中不良事件发生率低于CABG组（4.9％ vs. 7.9％；非劣效性P<0.001；优效性P=0.008），3年死亡、MI、卒中或缺血驱动的血运重建发生率PCI组和CABG组间无显著差别（23.1％ vs. 19.1％；非劣效性P=0.01；优效性P=0.10）。
NOBLE研究比较Biolimus可降解涂层DES－PCI和CABG用于左主干血运重建的临床结局，主要终点为5年主要不良心脑血管事件（MACCE）复合终点（全因死亡、非操作相关的MI、卒中和再次冠脉血运重建）。结果表明[2]，CABG组MACCE发生率显著低于PCI组（意向治疗分析：29％ vs. 19％，P=0.0066；按方案治疗分析：28％ vs. 19％，P=0.0015），PCI和CABG组5年全因死亡发生率相似（11.6％ vs. 9.5％，P=0.77]，卒中发生率无显著差异（5％ vs. 2％，P=0.073）；但PCI组非操作相关MI（7％ vs. 2％，P=0.0040）和再次血运重建（16％ vs. 10％，P=0.032）发生率较高；亚组分析显示，无论SYNTAX评分≤32分还是≥33分的患者，PCI组MACCE风险率均高于CABG。
值得注意的是，这两项研究在患者入选标准、研究主要终点的定义、入组及随访时间和使用DES的类型方面是不同的。EXCEL研究中98.4％的患者置入XIENCE依维莫司洗脱支架，而NOBLE研究中有73例患者置入第一代DES，随后入选的患者置入Biolimus可降解涂层DES。NOBLE研究终点不包括围术期MI，而EXCEL研究中PCI临床获益主要来源于围术期心梗风险低。EXCEL研究（入选时间：2010－2014）为3年随访结果，而NOBLE研究（入选时间：2008－2015）为5年结果。因此，两项研究的结果也不宜直接比较。值得提出的是，入组太长的研究通常存在技术变迁和进步水平不同的影响，某些入组少的参研中心常常提示其开展例数较少或研究质量相对低下。
2. DECISION－CTO及EURO－CTO研究：CTO病变治疗策略
前瞻性、随机的DECISION－CTO和EURO－CTO研究分别入组834例和396例CTO病变冠心病患者，分别以1:1和2:1的比例随机接受PCI和口服药物保守治疗（OMT）。DECISION－CTO结果发现：ITT数据集分析显示－3年复合终点（全因死亡、心梗、脑卒中或任何再次血运重建），OMT作为初始治疗方案不劣于PCI；但在PPS数据集分析中，OMT未达到非劣效于PCI的结论；健康相关的生活质量评价在OMT和PCI两组间相当；OMT作为CTO病变患者的初始治疗策略是合理的。EURO－CTO结果发现：PCI能显著改善主要疗效终点－术后12个月生活质量和心绞痛症状；1年MACE与OMT相当；主要安全性终点还需要3年的数据进行评估。该两项研究均存在一些不可忽视的局限性，如：DECISION－CTO入选时间较长，为6年7个月且未对左心功能进行评估；两项研究且均未达到设计的预期样本量，DECISION－CTO主要终点MACE发生率在PCI组较OMT组降低5.7％（17.4％ vs. 23.1％），如样本量增加，也许会出现统计学差异。而EURO－CTO主要终点已达统计学差别，缺血驱动的再次血运重建（2.9％ vs. 6.7％，P=0.10）虽未达到统计学差异（可能与样本量有关），但PCI组与OMT组差别明显。可见关于CTO的治疗策略问题尚未定论，需要更多的RCT进行探索。
二、 与PCI有关的药物治疗
1. TOPIC研究：ACS接受PCI后的抗血小板策略
该研究入选646例ACS接受PCI的患者，术后接受新型P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）一个月后，以1:1比例进行随机分组，将新型P2Y12受体拮抗剂替换为氯吡格雷口服至术后12个月，或者一直服用新型P2Y12至术后12个月。主要终点为：术后12个月的净临床不良事件发生率。其结果提示：ACS患者PCI术后接受新型P2Y12受体拮抗剂治疗一个月后，改为氯吡格雷继续服用至12个月，较一直服用新型P2Y12受体拮抗剂能够获得更低的净临床不良事件发生率（得益于在不增高缺血事件基础上，具有更低的出血事件发生率）。
2. I LOVE IT 2研究
涂层可降解DES置入患者6个月DAPT安全性和有效性不劣于12个月DAPTDES相比裸金属支架能够明显降低置入后再狭窄的发生率。支架内血栓形成是永久性涂层DES的潜在并发症，其机制可能与支架置入后内皮化延迟、聚合物过敏反应以及涂层药物促血栓作用相关。在此基础上，生物可降解涂层DES问世，理论上能够降低多聚物涂层的不良影响，降低晚期血栓形成风险。I LOVE IT 2研究旨在评价新型生物可降解涂层西罗莫司DES（SES）在真实世界PCI临床实践患者中的安全性和有效性，国内32家中心2:1随机入选患者接受置入生物可降解涂层SES（Tivoli，n=1860）或永久涂层SES（Firebird 2，n=930），两种支架均使用钴铬合金平台。生物可降解涂层SES组中，患者1:1再次随机接受6（n=909）或12个月（n=920）DAPT（阿司匹林合用氯吡格雷）。其两种DES之间1年MACE的比较已在2014 TCT大会上发布并在JACC介入分册发表。2016年发表的该项DAPT亚组研究提示，在置入生物可降解涂层SES的患者中，18个月时，主要终点（净不良心脑血管事件（NACCE）和TLF）发生率，在DAPT6个月组不劣于12个月组（NACCE：7.5％ vs 6.3％，p=0.32；TLF：7.8％ vs 7.3％，p=0.60）。6－18个月期间，两组均未发生明确/可能的支架内血栓。提示稳定冠心病及缺血程度较低的ACS患者，置入可降解涂层SES后DAPT疗程可缩短至6个月，以减少出血并发症及药物副作用，为不能耐受长期DAPT的冠心病缺血中低危（尤其是高出血风险）患者提供了一种安全有效的选择。
3. 新型抗凝药物比伐芦定对心肌梗死急诊PCI患者围术期治疗安全有效
近年来，新型抗凝药比伐芦定在ACS围手术期的应用成为国际上心血管学界的热点问题，掀起了直接PCI抗凝方案合理选择的大讨论。中国急性心梗患者直接PCI围术期应用国产比伐芦定的疗效及安全性（BRIGHT）研究，首次提出急性心肌梗死急诊介入治疗术后延长静滴高剂量比伐芦定的围术期抗凝新策略，克服了欧美临床应用比伐芦定急性支架内血栓风险增高的难题，引起国际关注和高度好评，被誉为“个体化抗栓研究的典范”。BRIGHT研究女性亚组结果显示，与肝素相比（包括单独肝素或联合替罗非班），直接PCI后持续高剂量注射比伐芦定可显著减少女性患者直接PCI后30天净不良临床事件风险，其主要获益来自出血事件减少（BARC2－5型出血减少3.5倍）。主要不良心脑血管事件亦有减少趋势，支架血栓无增高，提示比伐芦定应作为女性直接PCI的优选抗凝药物。BRIGHT研究桡动脉亚组分析显示，在桡动脉路径行直接PCI的患者中，PCI术中及术后持续高剂量注射比伐芦定，同样可显著降低30天净不良临床事件风险（与肝素相比相对风险降低26.9％，P=0.159），其获益主要来源于出血减少（包括穿刺和非穿刺部位，与肝素相比相对风险降低60.9％，P=0.057），支架血栓无增高。提示在“经桡动脉时代”，比伐芦定仍具有减少直接PCI患者围术期出血的优势。
三、完全生物可降解支架研究进展
DES在完成抑制血管弹性回缩和新生内膜过度增生的作用后，其在血管内的存在已无必要；金属支架的永久存在，还可能影响血管正常舒缩功能，并可能妨碍其后需要进行的CABG。因此，完全生物可降解支架（bioresorbable scaffolds，BRS）成为PCI领域未来发展的方向，被誉为PCI领域的第四次革命。
NeoVas BRS随机对照研究在全国32家医院共入选560例患者，对比NeoVas BRS和Xience支架治疗非复杂性冠状动脉病变的临床疗效。该研究随机分为NeoVas BRS治疗组和Xience支架对照组。主要终点为1年的节段内晚期管腔丢失，还包含了TLF、PoCE、支架血栓等多个次要终点。1年随访结果显示，在1年血管造影节段内晚期管腔丢失的主要终点发生方面，NeoVas BRS支架并不劣于Xience支架（0.14±0.36 mm vs. 0.11±0.34 mm，非劣性P<0.0001）。两种支架1年的各种临床事件，例如TLF、全因死亡、靶血管MI、缺血驱动的靶病变再次血运重建以及支架血栓的发生率均相似且都较低。在支架小梁内膜覆盖率（NeoVas BRS vs. Xience支架：98.7％ vs. 96.2％，P<0.001）和血管修复评分（NeoVas BRS vs. Xience支架：2.79±5.71 vs. 7.91±10.60，P<0.001）方面，1年的OCT结果表明NeoVas BRS支架优于Xience支架。术后1年的FFR随访结果在两组患者中相似。此外，1年内的心绞痛和运动耐力表现也无统计学差别。从1年随访结果来看，NeoVas BRS是有效、安全的，PCI后1年时NeoVas BRS组的主要终点（造影病变节段内晚期丢失）不劣于Xience支架组。
四、小结及面临的问题
1. LM治疗策略：新一代DES治疗SYNTEX中危（＜32）患者并实现功能性完全血运重建，长期效果有可能与CABG相媲美。
2. CTO治疗策略：中期结果结论不一。尚需要更多大样本、多中心RCT来进一步证实PCI与OMT的差异（难点：CTO病例入选困难、入选时间长）。
3. PCI后抗血小板及抗凝策略：新器材不断涌现（涂层可降解DES、DCB等），抗栓策略需与时俱进，针对不同类型患者、病变及新型介入材料积累循证证据，探讨个体化优化抗栓策略。
4. 新型支架：随着BVS材料工艺优化，有望突破小血管植入后事件增多的问题，但目前阶段仍要以充分遵循PSP操作原则为主。