肠道菌群还能影响肝病？！

饮食——肠道菌群轴对非酒精性脂肪性肝病的影响

饮食被认为是调节肠道菌群组成的主要驱动力之一，肠道和肝脏通过门静脉联系密切，因此肠道微生物群的改变可能影响肝功能，促进炎症，胰岛素抵抗和脂肪变性，从而引起NAFLD。

品高益购带您走进饮食、肠道菌群和肝脏之间的关系，以及该轴如何促进NAFLD的进展，并总结由于肠道菌群失调而引起的潜在机制改变及相关治疗。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界上最常见的慢性肝病之一，NAFLD患病率的增加成为严重的全球性健康问题。

NAFLD分为２个主要阶段：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。

非酒精性脂肪肝又称为单纯脂肪变性，无炎症和肝损伤。

非酒精性脂肪性肝炎存在小叶炎症和肝损伤，可在慢性单纯脂肪变性的背景下发展，易诱发相关并发症，如纤维化、肝硬化和肝细胞癌。

目前大量研究发现饮食可以调节NAFLD进程，同时饮食能够将肠道菌群转化为更健康或更有害的微生物群，因此有必要深入探索饮食——肠道菌群轴与NAFLD的联系。

壹

肠道菌群与NAFLD的关系

在NAFLD患者中可观察到粪便微生物群的组成发生了显著变化。

微生物群有助于整个肠道的稳态。

尽管肠道菌群在宿主体内稳态方面发挥积极作用，但特定物种的过度增殖会使某些代谢产物过度生产，这些代谢产物可能会对肠道产生有害影响，甚至引发全身性炎症。

张超贤等发现过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ２基因Pro12ALa与其他一些基因型与幽门螺杆菌感染的交互作用与NAFLD密切相关。

肠道菌群与体内多种物质的代谢过程相关，参与了多种与NAFLD相关物质的产生和转化，通过对这些物质的影响参与NAFLD进程。

以下将从肠道细菌与SCFA、胆汁酸、胆碱、内毒素血症、内源性乙醇的关系介绍肠道菌群如何影响NAFLD的发展。

1、肠道菌群与短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFA）

SCFA主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成，主要通过肠道微生物发酵产生，不同的微生物可产生不同种类的SCFA，SCFA有调节肠道菌群，维持肠屏障、调节胰高血糖素样肽等方面的作用，考虑SCFA的以上作用可能与NAFLD有关。

实验发现，在肥胖小鼠饮食中补充乙酸盐或丙酸盐，肠内纤毛虫和拟杆菌的比例显著降低。

在小鼠饮食中补充丁酸钠可增加双歧杆菌的丰度，丁酸可以逆转高脂饮食诱导的小鼠瘤胃球菌科、脱硫弧菌科、红杆菌科和芽孢杆菌科的增加，并增加肠道菌群的多样性。

在小鼠中饮食补充丁酸盐也降低了脱硫弧菌科的水平，这些细菌可以破坏肠屏障并产生内毒素。

SCFA作用于Ｇ蛋白偶联受体41、43，这些受体广泛分布于肠内分泌Ｌ细胞、白色脂肪组织、骨骼肌和肝脏中。

Ｌ细胞释放出胰高血糖素样肽，胰高血糖素样肽通过激活与NAFLD密切相关的脂肪酸氧化和胰岛素敏感性基因直接作用于肝细胞。

2、肠道菌群与胆汁酸

胆汁酸可通过法尼酯衍生物Ｘ受体（farnesoid Xreceptor，FXR）途径影响肠道微生态的结构和功能。

胆汁酸作为信号分子，通过激活参与其代谢途径的FXR受体，在肝脏、肠道和外周组织中发挥广泛的生物学作用。

FXR调节胆汁酸稳态和糖脂代谢，并被鹅去氧胆酸、胆酸、次级胆汁酸脱氧胆酸激活。

FXR受体在肝细胞和肠细胞中呈现高表达，可以负反馈抑制或肠道微生物群FXR依赖性方式调节、维持胆汁酸稳态，同时调节血脂蛋白、脂肪变性、炎症、细菌生长和肝再生等过程。

反之，肠道微生物群亦可以FXR依赖性方式调节胆汁酸的代谢和合成。

而胆汁酸具有较强的抗菌活性，直接调控肠道菌群多样性、调节肠道菌群的结构或通过促进胆汁酸代谢细菌的生长和抑制其他胆汁敏感菌的生长来重塑肠道微生物群落。

riedman等在研究胆汁酸对人和小鼠肠道微生物群之间相互作用时发现激活FXR受体可以改变微生物群，尤其是革兰阳性菌（包括嗜热链球菌、干酪乳杆菌和副干酪乳杆菌、短乳杆菌和乳酸乳杆菌等）。

考虑到微生物群与胆汁酸稳态之间的协同作用，以及胆汁酸信号对宿主健康的影响，从NAFLD病理生理学和治疗的角度来看，微生物群、胆汁酸之间的作用十分重要。

3、肠道菌群和胆碱

胆碱是人体通过膳食摄入和内源性合成获得的必需营养素，是磷脂酰胆碱的重要组成部分。

大约10%~15%的细菌需要胆碱来合成磷脂酰胆碱（其膜的组成部分）。

因此，在细菌过度生长的情况下，对胆碱的需求可能会增加，并导致胆碱缺乏。

胆碱缺乏会导致磷脂酰胆碱的合成受损，导致极低密度的脂蛋白组装和分泌减少，从而降低肝甘油三酯清除率。

某些肠道微生物群可以将胆碱代谢成其衍生物三甲胺，进一步导致胆碱缺乏，三甲胺通过门静脉循环到达肝脏中，氧化形成三甲胺—N—氧化物，然后释放到血液循环中。

临床研究表明，较高的三甲胺—N—氧化物血清水平与NAFLD的严重程度呈正相关。

有实验发现，三甲胺—N—氧化物可以调节葡萄糖代谢并增加高脂饮食小鼠的胰岛素抵抗。

此外，三甲胺—N—氧化物促进脂肪组织中的氨基酸化，通过增加炎症细胞因子CC基序趋化因子配体２的血清水平可以诱导胰岛素抵抗。

4、肠道菌群与乙醇

在健康状态下，微生物群会不断在肠道中产生乙醇，乙醇通常通过酒精脱氢酶和其他肝酶在肝脏中代谢。

当肠道菌群富含产酒精的细菌时，酒精的产生增多，超过了肝脏的解毒能力，通过影响肠道通透性，增加新生脂肪生成，减少脂肪酸氧化、低密度脂蛋白，细菌移位等，最终导致肝细胞炎症和损伤，发展为NAFLD。

一些研究已经检测到肥胖患者和NAFLD患者中产生乙醇的细菌数量增加，如大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌。

实验表明，NAFLD小鼠的呼吸中的酒精含量高于正常小鼠的酒精含量。

肠道菌群产生的内源性乙醇可通过破坏肠黏膜屏障和增加肠通透性，导致门静脉内脂多糖水平升高而导致细菌易位，促进内毒素血症的发展。

在NAFLD病理条件下，细菌易位显著提高了TNF、ALT和AST的水平，加重了肝脏炎症及肝损伤。

5、肠道菌群和内毒血症

肠道菌群在维持肠黏膜屏障的完整性中发挥重要作用，肠道细菌过度生长会导致肠道菌群紊乱，进而导致肠道通透性增加、细菌移位及脂多糖释放。

细菌释放大量有害产物，通过门静脉循环进入肝脏，诱导炎症性细胞因子释放，导致肝损伤，脂多糖由革兰阴性细菌释放，促进内毒素血症的发展，引起肝脏炎症及全身炎症，以及远端周围组织（例如白色脂肪组织）的基因表达，激素分泌和能量消耗发生变化。

在一项研究中，高脂饮食可以促进NAFLD的逐步发展，在疾病进展期间会增加脂多糖分泌。

脂肪酸通过诱导内质网应激并破坏上皮细胞之间紧密连接促进脂多糖吸收。

贰

总结划重点！

动物和临床研究的大量证据表明，饮食和肠道微生物组在NAFLD的发病中起着重要作用。

品高益购小提示：高脂、高碳水化合物饮食会引起肠道菌群失调。

肠道菌群失调通过影响SCFA的产生、胆碱和胆汁酸的代谢，增加内源性酒精的产生，及加重内毒素血症的发展加重NAFLD。

与NAFLD相关的特定肠道微生物改变的临床意义仍然不清楚，NAFLD相关的肠道微生物组及调节其组成方面为确定是否有诊断或治疗作用。

需要进一步研究肠道微生物组改变在NAFLD中的重要性，阐明益生菌、益生元和合生元在疾病过程不同阶段的患者管理中的治疗作用并加强患者的饮食管理。

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