前沿：干细胞治疗终末期肝病的前期和临床研究

终末期肝病是指各种原因导致的肝功能极度减退甚至衰竭的状态，病死率高、医疗负担重 。 肝移植是目前治疗终末期肝病的有效方法，但其推广应用仍存在诸多障碍，因此探究新的治疗方法非常有必要。

干细胞移植是治疗终末期肝病极具前景的方法，是近年终末期肝病治疗领域的研究热点。现有研究主要围绕骨髓间充质干细胞 （BM-MSC）、脂肪间充质干细胞（AD-MSC）、脐带间充质干细 胞（UC-MSC）和牙髓间充质干细胞（DP-MSC)等 。

MSC治疗终末期肝病的临床前期研究

近年来，多项临床前期研究表明MSC移植可以改善肝功能。有研究表明，BM-MSC可显著抑制四氯化碳诱导小鼠肝纤维化模型的纤维化进展，并诱导基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）9的表达，抑制肝纤维化标志分子α－平滑肌肌动蛋白（α－ ＳＭＡ）、TNFα和 TGFβ的表达。

在小鼠慢性肝损伤模型中，BM-MSC可促进肝细胞增殖、抑制肝星状细胞（HSC）活化和巨噬细胞浸润。此外，急性肝衰竭动物模型的研究也表明， MSC移植可显著改善肝功能，促进肝细胞增殖、抑制肝细胞凋亡。

MSC的致瘤性是临床应用最关心的问题之一

2019年一项 MSC瘤性研究中，通过腹腔注射N-亚硝基二乙胺和四氯化碳诱导高致癌 性的小鼠肝硬化模型，每２周输注1次BM-MSC（1.0×10^6／kg体质量），共输注 ５ 次，评估BM-MSC对肝癌发生的影响。 组织 学评估结果表明，对照组和BM-MSC输注组之间的肿瘤发病率没有显著差异。 但BM-MSC输注显著抑制了小鼠的纤维化 和炎症水平。

MSC治疗终末期肝病的临床试验

截至2020年5月，clinicaltrials.gov共有139项注册的干细胞治疗肝脏疾病临床试验，其中干细胞治疗终末期肝病共有58项，绝大多数是Ⅰ期、Ⅱ期临床试验。 大多数临床研究表明，MSC移植治疗可延缓终末期肝病患者病情，且无明显不良反应。

案例一：值得注意的是，一项来自伊朗的随机对照试验［１］共纳入了27例患者，BM-MSC治疗后随访12个月，MSC和安慰剂组之间MELD、Child－Pugh评分、血 清白蛋白、国际标准化比率、血清转氨酶水平均无差异。 UC-MSC治疗终末期肝病的临床试验也有报道。

案例二：项人脐带血间充质干细胞移植治疗失代偿期肝硬化45例中，进行了干细胞治疗+基础治疗，观察患者移植后第0、4、8周的临床疗效及术后的不良反应。治疗组和对照组乏力、纳差、尿少、水肿症状在第1～2周即明显缓解，腹胀明显减轻，2～8周症状持续缓解。治疗组8周后肝功能合成指标（ALB、PTA）较治疗前均有显著改善，而对照组治疗前后比较则无显著性差异。

案例3：另一项118例人脐带间充质干细胞治疗后失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的免疫功能和预后也有了明显改善。治疗后12周，两组MELD评分、Child-Pugh分级评分显著降低，观察组并发症发生率低于对照组，观察组生存率提高。

在免疫方面，抑制T、B淋巴细胞的增殖和T8细胞的增殖、分化，上调Treg细胞，抑制炎症，减轻肝组织炎症程度。

MSC治疗终末期肝病的机制

MSC分化为功能性肝细胞研究表明，骨髓、脐带、脂 肪、牙髓来源的MSC可以在体内直接分化成表达白蛋白、甲胎蛋白和细胞角蛋白的肝细胞样细胞（HLCs），发挥类似肝细胞的功能。 MSC来源的HLCs可以改善终末期肝病的肝功能， 促进肝脏再生。

MSC可通过旁分泌作用调控适应性免疫和固有免疫。

MSC调控适应性免疫

MSC可以通过分泌可溶性因子 或直接与T淋巴细胞相互作用抑制体外T淋巴细胞的增殖。 据报道，MSC分泌的TGFβ、肝细胞生长因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺２，3-双加氧酶（IDO）等细胞因子对Ｔ淋巴细胞活性发挥免疫调节作用。

MSC调控固有免疫

免疫巨噬细胞可分为经典促炎性巨噬细胞（M1）和分泌抗炎细胞因子巨噬细胞（Ｍ２）。

MSC的抑纤维化作用

炎症和纤维化在肝脏疾病中具有非常密切的关系。 为了应对肝脏损伤，促纤维化因子如 TGFβ、 PDGＦ、TL-13 和TL-４在HSC活化和增殖中起重要作用。 HSC是肝脏细胞外基质产生的重要细胞。

综上

现有临床试验结果表明MSC可以显著改善终末期肝病患者的肝功能，MSC移植治疗终末期肝病可能成为一种革命性的治疗手段。

参考资料：【1】MOHAMADNEJAD M， ALIMOGHADDAM K， BAGHERI M，et al．Randomized placebo－controlled trial of mesenchymal stem cell transplantation in decompensated cirrhosis［J］．Liver Int， 2013， 33（10）： 1490 －1496．