干细胞与肝病的临床治疗进展

2020年3月18日，是第二十次全国爱肝日。今年的宣传主题是“参与爱肝行动，共创美好前程”。

众所周知，我国是各种肝病尤其是肝炎肝硬化的高发区。根据2018年统计数据显示，全球有各种肝病患者超过13亿，其中中国患者超过3.93亿，约占全世界肝病患者的30%。而中国肝病死亡人数约占世界肝病死亡人数的一半，肝病对我国人民生命健康的威胁很大。

近年来，虽然肝炎治疗新药上市频繁，但目前肝病治疗仍未满足需求，尤其是急性和慢性肝功能衰竭。供肝缺乏、免疫排斥反应、价格昂贵等因素阻碍了肝移植技术的进一步开展和应用。随着干细胞技术的发展，在肝病的临床治疗研究方面，人们开始逐渐把目光转向干细胞移植方向。

间充质干细胞为什么具有治疗肝病的潜力

已经有越来越多的研究证明干细胞能够分化为成熟的肝细胞，并在肝损伤修复中发挥重要作用[1]。干细胞是一类可高度自我更新的细胞，它们不但能够不断迅速地完成自身分裂，还可以创造出新的干细胞以及分化能力更强的祖细胞。并且与肝移植相比，干细胞更易获得，能够在体外扩增保存，移植简便，可以自体获得以避免免疫排斥。

间充质干细胞是当前临床研究中应用得最多的一类干细胞。科学家研究发现间充质干细胞对于肝病的治疗具有很大的优势。第一，间充质干细胞进入人体后，通过分泌多种免疫调节因子，能够有效抑制肝星状细胞的活化，大大减轻肝脏的纤维化；第二，间充质干细胞还可以通过细胞间接触的方式，抑制免疫细胞对肝脏细胞的攻击，阻止肝脏持续受损；第三，间充质干细胞释放的营养物质及细胞因子，还能通过改善肝脏局部微环境，来促进肝脏的再生。

干细胞尤其是间充质干细胞的发展，为肝病的治疗提供了新的思路。那么，对于干细胞移植治疗肝病的研究都有哪些临床试验进展呢？

临床研究进展

2005年德国学者首次将干细胞用于肝脏疾病治疗，并证实干细胞可以促进肝脏再生以来[2]，之后越来越多的研究表明干细胞治疗肝脏疾病具有巨大的潜力。

国内外已经有多项干细胞治疗肝病的临床试验登记注册，截止2020年3月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝病的临床研究项目有148项。

已发表的研究表明，间充质干细胞治疗肝脏疾病具有显著的效果。2009年发表于《Eur J Gastroenterol Hepatol.》杂志上的I期和II期临床试验显示，肝硬化患者接受间充质干细胞注射后，肝功能得到了改善[3]。酒精性肝硬化患者接受间充质干细胞肝动脉注射后，肝纤维化和肝功能均出现了改善，这在先导性研究[4]和II期临床试验[5]中也得到了证实。

间充质干细胞治疗乙型肝炎病毒感染相关的肝硬化也取得了积极的临床试验结果——肝功能得到改善，Th17细胞减少、调节性T细胞增多[6]。临床试验还显示，对于乙型肝炎病毒引起的急性或慢性肝功能衰竭患者，间充质干细胞可以显著提高存活率[7]。

这些临床试验结果显示，间充质干细胞对改善肝功能具有重要的作用。目前利用间充质干细胞对肝病进行治疗临床试验还在增加，随着研究的进一步加深，间充质干细胞治疗肝病的机制将能够得到更好的阐明。

在我国，干细胞治疗肝脏疾病在临床上也取得了一定的进展，许多高校和医院对间充质干细胞治疗肝病的疗效进行临床试验探讨。

2019年6月，武汉大学人民医院正式启动人脐带源间充质干细胞治疗乙肝肝硬化（代偿期）临床研究项目，并面向社会招募82名乙肝肝硬化患者免费接受干细胞治疗。根据武汉大学人民医院官网发布的消息，两位受试者已经接受了干细胞治疗，生命体征正常，无过敏症状和排斥反应，也没有焦虑等心理不适表现。

查阅资料发现，除了武汉大学开展的项目外，解放军南京军区上海肝病研究中心、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心，广东省深圳市松岗人民医院等也有相关研究。

解放军南京军区上海肝病研究中心和复旦大学附属上海市公共卫生临床中心等合作开展的项目招募了34例乙肝肝硬化失代偿患者，结果证实了经过间充质干细胞静脉注射入乙肝肝硬化失代偿患者体内可改善肝功能。

广东省深圳市松岗人民医院针对80例乙肝肝硬化患者纳入的临床研究结果表明，乙肝肝硬化患者接受间充质干细胞辅助治疗，可以优化肝功能并抑制病情进展，具有积极的临床意义。

另外，国内研究观察了527例采用间充质干细胞移植方法治疗乙型肝炎引起肝衰竭患者的近期疗效和远期结局，结果显示，近期移植成功率100%，且肝功能有明显的改善[8]。还有研究采用间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭的患者，结果发现移植组在改善症状和降低病死率方面均明显优于对照组[9]。

这些研究团队取得一些积极的临床研究结果，也进一步让国内患者看到了干细胞治疗肝病的临床前景。

展望

干细胞治疗可以减轻肝脏炎症，改善肝功能。对于重症肝病患者，临床治疗的重要手段是肝脏移植、人工肝等。当前肝脏供不应求的现象十分显著，在国内供需比甚至达到了1:30的严峻比例。随着再生医学和干细胞技术的发展，人类肝脏再生取得了很大的研究进展。相信未来，无论是肝炎还是需要肝移植治疗的重症肝病，都会迎来更好的治疗局面，为肝脏疾病的治愈带来希望。

参考文献：

[1] Cell transplantation: Current treatments and future prospects.

[2] Portal Application of Autologous CD133+ Bone Marrow Cells to the Liver: A Novel Concept to Support Hepatic Regeneration.

[3]Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection: a phase I-II clinical trial’ doi: 10.1097/MEG.0b013e32832a1f6c. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19455046

[4]Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study. doi: 10.1111/liv.12218. Epub 2013 Jun 19.

[5]Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: phase 2 trial. Hepatology. 2016;64(6):2185-97.

[6]Randomized trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cells transplantation for hepatitis B virus cirrhosis: regulation of Treg/Th17 cells. doi: 10.1111/jgh.12653.

[7]Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. doi: 10.5966/sctm.2012-0034. Epub 2012 Oct 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197664/

[8] Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short‐term and long‐term outcomes.

[9]自体骨髓干细胞移植治疗慢性肝衰竭研究.

http://www.cqvip.com/Main/Detail.aspx?id=20253309