北京感染病和肝病论坛丨陈国凤教授：慢性丙型肝炎治疗的难点和未来对策

陈国凤 纪冬

解放军总医院第五医学中心

编者按：2019年7月26-28日，“第十二届北京感染病和肝病论坛暨中华医学会感染分会中青年医师论坛”在北京顺利召开。会议内容围绕细菌感染与肝病两个主题，就热点难点问题，邀请行业内知名专家答疑解惑，满足了临床不同方面的需求。会上，解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗二中心主任陈国凤教授就慢性丙型肝炎治疗的难点和未来对策进行了专题报告。

全球丙肝病毒（HCV）感染者约7100万，感染HCV后55%~85%转为慢性丙型肝炎，经历30~50年可以发展为肝硬化甚至肝癌，是危害极大的公共健康问题。2012年以来，小分子直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）陆续上市，并不断更新提高疗效、简化治疗方案，持续病毒学应答率（SVR）提升至90%~100%，绝大多数CHC患者已经不需要使用干扰素、利巴韦林治疗。世界卫生组织提出2030年清除丙型肝炎的目标得到了各成员国的积极响应。

DAA药物研究进展

DAA药物是针对HCV非结构蛋白的三个靶点研制和分类的，分别是NS3/4A蛋白抑制剂（帕利普韦、格拉瑞韦、丹诺瑞韦、格卡瑞韦、伏西瑞韦等）、NS5A抑制剂（达拉他韦、艾尔巴韦、来迪派韦、维帕他韦、哌仑他韦等）及NS5B抑制剂（索磷布韦、达塞布韦）。治疗方案通常是NS3/4A抑制剂联合NS5A抑制剂、NS5A联合NS5B抑制剂以及以上三个位点抑制剂的联合应用，针对不同的HCV基因型选择合适药物。泛基因型药物，如索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）、格卡瑞韦/哌仑他韦（GLE/PIB）及索磷布韦（SOF）+达拉他韦（DCV），即针对HCV的1-6基因型均有效的DAA药物，目前欧美国家已经普遍使用。我国的慢性丙肝治疗也即将进入泛基因时代，意味着高效、安全、简单治愈丙肝是可以轻松实现的。

2018年欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病学会（AASLD）以及世界卫生组织（WHO）均修订了慢性丙肝治疗指南，对于慢性丙型肝炎诊断、治疗的基本原则是所有HCV RNA阳性慢性丙型肝炎均需要治疗；在保证药物可及性的基础上优先选用疗效好、副作用小的泛基因型药物。

图1.丙肝抗病毒药物发展史

特殊慢性丙型肝炎治疗

失代偿期肝硬化、DAA经治，肝移植术后、肾功能不良、儿童青少年、HCV/HBV/HIV共感染等为特殊慢性丙肝患者，尤其是NS5A经治基因3型失代偿期肝硬化患者，是目前公认的难治性丙型肝炎。

1、失代偿期肝硬化患者

失代偿期肝硬化患者，经抗病毒治疗并取得SVR者，50%左右的患者病情好转，MELD（model of end liver disease）评分、Child-Pugh评分下降，但约一半患者MELD、Child-Pugh评分无改善，患者终末期肝病的并发症发生率仍很高。所以，应评估肝硬化程度，如果MELD评分≥18～20分，应首先考虑肝移植治疗，若没有肝移植条件或预计等待肝供体时间大于6个月，则应抗病毒治疗。

由于含NS3/4A 抑制剂DAA药物禁用于失代偿期肝硬化，所以此类患者只能考虑应用索磷布韦为基础的组合，可选择的药物有索磷布韦维帕他韦、索磷布韦+达拉他韦（治疗基因1-6型），患者使用奥比帕利（治疗基因1、4、5、6型），首选以上方案＋利巴韦林治疗12周，如果利巴韦林不耐受，则疗程延长至24周，90%以上的患者可以取得SVR。但仍需监测肝硬化失代偿的相关并发症，注意监测肝癌的发生，每半年做腹部超声及AFP监测。

2、慢性肾功能不全患者

大多数DAA药物可以用于轻中度肾功能不良患者，但当eGFR小于30mL/min/1.73m2，包括终末期肾病、血液透析的患者，则应选用对肾功能没有影响或影响较小的药物，WHO丙肝防治指南推荐优先选用格卡瑞韦/哌仑他韦（HCV基因1-6型），对中低收入国家基因1、4型HCV感染，可选格拉瑞韦/艾尔巴韦。研究显示，肾功能严重损伤基因1型慢性丙型肝炎患者，奥比帕利/达塞布韦治疗，SVR在90%以上，安全性好，也可以选用。SOF为基础的药物，由于在治疗过程中SOF的中间代谢产物G33370血浆浓度较肾功能正常者升高5倍以上，对于血液透析患者是安全的，但没有行透析的患者不建议使用。但对于肾功能重度损伤且失代偿肝硬化患者，则需在医生密切监测下审慎使用。

3、HCV/HIV、HCV/HBV共同感染患者

对于HCV/HIV共感染患者，在DAA治疗前应该评估HIV感染情况，有HIV病毒复制的患者需同时接受抗HIV治疗。对于初治患者，基线时CD4+细胞计数水平需 ≥500/mm3；正在进行ART治疗者，HIVRNA应低于检测下限以下、且CD4+细胞计数水平必须>200/mm3。治疗前评估DAA与抗HIV药物的药物-药物相互作用情况（drug-drug interaction, DDI）。

HCV/HBV共感染者，使用DAA抗HCV治疗，与HCV单独感染时SVR相似。根据乙肝治疗指南决定是否开始抗HBV治疗，但是，如果暂时不需要抗HBV治疗，则在DAA治疗过程中必须密切监测肝功及HBV DNA，如果出现HBV再激活，应立刻启动抗HBV治疗。

4、DAA经治（失败）患者的补救治疗

DAA经治患者，尤其是基因3型伴有肝硬化者，最好进行HCV RNA序列测定，伴有NS5A耐药相关变异的患者，应选用索磷布韦维帕他韦/伏西瑞韦或格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周，但对于失代偿期肝硬化患者，不能应用含蛋白酶抑制剂的DAA药物，只能选用索磷布韦维帕他韦或索磷布韦+达拉他韦联合利巴韦林治疗24周。

既往索磷布韦维帕他韦/伏西瑞韦治疗失败的患者，目前并没有特别有把握的补救方案，或许可以使用格卡瑞韦/哌仑他韦+索磷布韦+利巴韦林16周治疗或索磷布韦维帕他韦/ 伏西瑞韦+利巴韦林治疗24周治疗，这部分病例的治疗循证医学证据并不多。

研究表明，含有NS5A耐药变异的病毒，与NS3/4A变异和SOF变异相比，其变异株可以长时间存在，且抗病毒治疗效果不理想。Gane等报告63例既往应用SOF/VEL治疗失败患者，应用SOF+VEL+RBV治疗24周，基因1、2型及不含NS5A变异的基因3型患者，SVR 96%~100%，但含NS5A变异的基因3型患者，SVR仅77%（10/13），提示这类患者再治疗时应充分了解HCV病毒变异情况，慎重选择再治疗方案。同时，初始治疗时应尽量进行HCV RNA分型，选择SVR接近100%的方案，减少初治失败风险。

5、儿童青少年（12岁及以上）HCV患者

2018年版AASLD指南推荐，初治无肝硬化或有代偿期肝硬化，或经治无肝硬化的基因1、4、5、6型HCV感染患者，推荐患者使用奥比帕利治疗12周；经治有代偿期肝硬化的患者，推荐来迪派韦/索磷布韦治疗24周；对于初治或经治无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因2型感染患者，推荐索磷布韦加基于体重的利巴韦林治疗12周；对于初治或经治无肝硬化或有代偿期肝硬化的基因3型患者，推荐索磷布韦加基于体重的利巴韦林治疗治疗24周。

2018年版EASL指南推荐，12岁及以上感染基因2型或3型初治或经治，无肝硬化或有代偿性肝硬化的青少年，可接受其他批准成人治疗的方案治疗，但需谨慎处理。

6、肝移植后HCV患者

2018欧美及WHO更新的丙肝指南推荐治疗药物与非肝移植患者相似，更需要注意DDI问题。

鉴于目前一般24周；对于丙肝患者治疗效果非常好，并且病毒清除后生活质量、寿命与非丙肝患者相似，全社会都应该重视丙肝的预防、筛查、诊断及治疗，早诊断、早治疗方能取得最佳治疗效果，使社会、家庭和个人都获益。

专家简介

陈国凤，主任医师，医学博士，博士研究生导师。解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗二中心主任。擅长各型慢性肝病的诊断、鉴别诊断和治疗，对肝硬化的无创检测、抗纤维化治疗，抗病毒治疗有较深入的研究。第一或通讯作者发表论文100余篇，SCI论文18篇，单篇最高影响因子14。主编专业书籍2部。获全军医疗成果二、三等奖5项。现任中国研究型医院学会肝病专委会副主任委员及肝纤维化学组组长，全军科学委员会营养学专委会副主任委员，研究性医院学会营养学专委会常委，中华医学会肝病分会肝纤维化学组委员，亚太肝病诊疗技术联盟常务理事、北京联盟副理事长，中国肝炎基金会专家委员会委员，中央军委保健委员会会诊专家。