血糖不达标，别急着换方案！先看看这个做到了吗？
二甲双胍单药控制血糖不达标？先来看看这个！
￭增加二甲双胍剂量；
￭转换为其它降糖药物，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，等。
那么，在临床实践中，对于上述三种方案，该如何选择呢？2021年3月，日本圣玛丽安娜医科大学Yoshio Nagai等学者在Diabetes Therapy杂志发表题为《Effects of Increasing Metformin Dose vs Adding/Switching to Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes》的论文[2]，或许能给出答案。 回顾性队列研究：来自三种方案的PK这是一项基于日本索赔数据库的回顾性队列研究，在2,726,437例T2DM患者中，筛选出符合条件的患者494例，这些患者在起始低剂量二甲双胍（≥500mg/d但＜1000mg/d）治疗后，进行了方案调整，分别使用了上述三种方案，研究团队将这些患者分成了主要研究组和次要研究组。
主要研究组分别是:
1.增量组（增加二甲双胍剂量，n=226）;2.联合组（联合DPP-4抑制剂，n=240）;3.转换组（转换为DPP-4抑制剂，n=28）。次要研究组是从主要研究组中再次细分出以下三组：1.从增量组筛选出二甲双胍平均剂量≥1000mg/d且无其它降糖药物处方记录的患者（n=106）；
2.从联合组筛选出二甲双胍平均剂量＜1000mg/d且无其它降糖药物处方记录的患者（n=171）；
3.从转换组筛选出仅有DPP-4抑制剂治疗且无其它降糖药物处方记录的患者（n=14）。
主要终点为调整方案后12±3个月糖化血红蛋白（HbA）水平自基线的变化。次要终点为调整方案后3±1个月和6±1个月HbA1c水平自基线的变化，以及12±3个月HbA1c的达标（＜6.5%或7%）的比例等。PK结果一：当二甲双胍单药治疗后血糖控制不达标时，转换为DPP-4抑制剂不是一个好方案[2]。增量组：在主要研究组中HbA1c显著降低0.91%，在次要研究组中HbA1c显著降低0.84%；
联合组：HbA1c显著降低1.06%，在次要研究组中HbA1c显著降低0.67%；
转换组：HbA1c显著降低0.37%，在次要研究组中HbA1c显著降低0.42%。
在倾向性评分配对后进行比较：
主要研究组中HbA1c降幅由高至低为联合组（-1.06%）、增量组（-0.91%）、转换组（-0.37%），各组间存在显著差异；
次要研究组中HbA1c降幅由高至低为增量组（-0.84%）、联合组（-0.67%）、转换组（-0.42%），各组间存在显著差异。
图1 主要研究组治疗后HbA1c变化（左）；次要研究组治疗后HbA变化（右）PK结果二：当二甲双胍单药治疗后血糖控制不达标时，增加二甲双胍剂量是一个更佳方案，不仅降糖疗效最好，而且更安全[2]我们看到在主要研究组中，联合组的疗效优于增量组；而在次要研究组中，增量组的疗效优于联合组。为何会发生这种情况呢？进一步分析发现，原来关键点在二甲双胍的用量差异上[2]。治疗12个月时，在主要研究组中，增量组的二甲双胍平均用量仅为938.6mg/d，所以疗效无法达到联合组的水平；在次要研究组中，增量组的二甲双胍平均用量增加，达1127.6mg/d[2]。这个研究观察再次印证了二甲双胍在早期做的剂量研究结果：在500-2000 mg/d的剂量范围内，二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关[3]。二甲双胍500mg/d可使HbA1c降低0.6%，2000mg/d可使HbA1c降低2.0%[3]另一个ADOPT研究显示，在新诊断T2DM患者中，二甲双胍（2000 mg/d）单药治疗可在 4 年内使受试者平均HbA1c水平维持在7%以下[4]。在患者可耐受的情况下，单药最佳剂量（2000mg/d）的二甲双胍治疗不但使血糖尽早达标，且得到更长时间的良好控制，具有更好的成本⁃效益比。此外，在该研究中观察到安全性方面，联合组估算肾小球滤过率（eGFR）的降幅较增量组更大（-4.26ml/min/1.73m2vs-1.25ml/min/1.73m2），可见二甲双胍增量方案更安全，因为二甲双胍本身对肾脏没有损害[1]，而且有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用[6]。另外，所有组别患者未发生低血糖。
二甲双胍的临床应用策略：小剂量起始，足量应用[1]，尽早足量使用[1]，一般来说，二甲双胍起效的最小推荐剂量为500mg/d，最佳有效剂量为2000mg/d[1]，为减少二甲双胍的胃肠道不良反应，应秉持“小剂量起始，逐渐加量，足量应用”的临床应用策略：开始时服用二甲双胍500-1000mg/d，1-2周后加量至最佳有效剂量2000mg/d 或最大耐受剂量[1]，足量使用3个月后再考虑是否需要联合其他降糖药。总结：
二甲双胍是治疗T2DM的一线药物，疗效具有剂量依赖效应，低剂量应用是临床需要解决的问题。二甲双胍可小剂量起始，逐渐加量，尽早足量应用至最佳有效剂量2000mg/天，这不但能使患者血糖尽早达标，且能得到更长时间的良好控制，同时安全性良好。所以当二甲双胍单药治疗后血糖没有达标，别急着加药或换药，先把二甲双胍用到足够剂量2000mg/天。
参考文献：
[1]母义明, 纪立农, 李春霖,等. 中国糖尿病杂志, 2019, 027(003):161-173.
[2] Nagai Y, Kazumori K, Takeshima T, et al. Diabetes Ther, 2021, 12(3):897-911.
[3] Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM，et al. Am J Med, 1997, 103:491⁃497.
[4] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. N Engl J Med, 2006, 355:2427⁃2443.
[5]中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.
[6] Muskiet MH, Smits MM, Morsink LM, et al. Nat Rev Nephrol, 2014, 10:88⁃103.
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