历久弥新！“控糖利器”再度获批新适应证！

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胰岛素治疗是糖尿病患者血糖管理的重要手段之一，其降糖效果好，是长病程及住院患者常用的降糖药物，但与此同时，它也有着低血糖和体重增加的风险[1] 。而且，许多患者在使用胰岛素时还需要接受其他口服降糖药物的治疗，血糖水平才能获得更充分的控制[2] 。对于此类患者，口服降糖药的选择上应尽量避免患者发生低血糖，并综合考虑患者心肝肾情况、体重增加和依从性等重要因素。

胰岛素官方认证的“新搭档”

降糖药二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）可提高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP‐1）水平，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，研究显示，相比单用胰岛素治疗，患者使用DPP-4i联合胰岛素的治疗方案可使血糖控制得到进一步的改善，而并未增加低血糖及体重增加的风险[3] 。

利格列汀是非拟肽类的，一种高选择性的DPP-4抑制剂，于2013年在中国获批上市，此前已获批的适应证为单药、联合二甲双胍、联合二甲双胍和磺脲类药物用于2型糖尿病的治疗。近日，利格列汀联合胰岛素治疗（伴或不伴二甲双胍），在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制的新适应证已获得国家药监局（NMPA）批准。

新适应证的获批“蓄谋已久”

2013年一项研究证实，基础胰岛素联合利格列汀治疗可以改善血糖控制、改善体重、减少胰岛素用量[4] 。研究共纳入了1261例HbA1c 在7.0%～10.0%的患者。患者在基础胰岛素联用或不联用二甲双胍和/或吡格列酮的基础上，随机分为联合利格列汀组或安慰剂组[4] 。24周后利格列汀组，相对安慰剂组可多降低HbA1c 0.65%，这一优势延续到了76周随访结束(图1)，随访52周时，利格列汀组胰岛素用量减少1.6IU/天（2.6 vs. 4.2IU/天，P< 0.003），体重多下降0.26kg[4] 。

图1 基础胰岛素联合利格列汀降糖更显著

随后的研究也得到了类似的结果，在一项临床Ⅳ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中[5] ，纳入302例≥60岁、接受稳定剂量胰岛素治疗的T2DM老年患者，约75%为病程10年以上，患者在原治疗方案基础上接受利格列汀（n=151）或安慰剂（n=151）治疗（患者HbA1c 基线为8.2%）。

随访24周的结果显示，相较于安慰剂组患者，胰岛素+利格列汀组患者 HbA1c 相对基线的降幅多下降0.63%（-1.01% vs. -0.38%，P＜0.001），显著提高了血糖达标率（图2、图3）[5] 。

HbA较基线的变

HbA1c达标率

在安全性方面，两组任意低血糖发生率无明显差异（34.4% vs. 25.8%）；而且，利格列汀组血糖达标且无低血糖的患者比例显著高于安慰剂组（图4）[5] 。可见，在接受稳定胰岛素治疗的老年2型糖尿病患者中，添加利格列汀可改善血糖控制，提升优质达标率（7%且无低血糖）[5] 。

图4 HbA1c达标且无低血糖的患者比例

在2019年日本研究者发表的一项研究显示，利格列汀联合胰岛素组患者血糖持续稳定下降，52周时患者HbA1c下降0.86%1c 基线为8.07%）患者HbA1c 降低0.58%（P＜0.0001）（图5），且并未出现新的不良安全事件

图5 随访1年HbA1c随时间的变化

除此之外，在住院2型糖尿病患者中，胰岛素联合DPP-4i利格列汀亦表现突出，一项多中心的、观察性的真实世界研究[7]，纳入了接受基础-餐时胰岛素治疗的非心脏手术2型糖尿病住院患者，以及对应匹配接受利格列汀+基础胰岛素治疗的患者，研究结果提示，与基础-餐时胰岛素方案相比，利格列汀-基础胰岛素的降糖疗效与之相当，同时显著降低胰岛素日总剂量（22.8±7.5 vs. 32.5±5.2 U/d）和每日胰岛素注射次数（2.6±0.8 vs. 4.0±0.0 次/天）（P＜0.001），降低低血糖发生率（8.1 vs. 16.4次/100患者·年，P＜0.001）。

经过大量循证考验的利格列汀，在NMPA获批之前，已获得美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）批准在伴或不伴二甲双胍的基础上可以联合胰岛素治疗。

心血管、肝、肾的安全性有保障

使用胰岛素的糖尿病患者病程相对更长，年龄偏大，这类患者通常合并疾病更多，用药复杂，或伴随一定程度的肝、肾损伤，需要更高的安全性要求[8-10]。DPP-4i中的利格列汀极少经肝脏的CYP450酶代谢，药物相互作用很少，也是目前唯一一个无需根据患者肝肾功能状态调整药物剂量的DPP-4i[11]

既往研究中也观察到，在临床特别关注的心肾安全方面，利格列汀也均有强有力的循证证据，如大家熟知的心血管安全结局研究（CVOT）CARMELINA研究和CAROLINA研究均显示，利格列汀未增加心肾损害风险及因心衰住院风险[12-13]

小结

面对胰岛素与口服药的联用，循证证据已证实，联合利格列汀可显著改善血糖水平且安全及耐受性良好，不增加低血糖和体重增加风险。而且，利格列汀的心血管、肝、肾安全性良好，其一天一次的服用方式可提高患者依从性，与胰岛素组成了“理想CP”，如今该联合方案获得NMPA的官方批准，相信将会给医生和患者带来更大的便利与获益。

PC-CN-102241，有效期至2022年3月18日。

参考文献

[1] Reid T，et al. Int JClin Pract. 2015 Nov 13. doi: 10.1111/ijcp.12747.

[2]纪立农,等.中国糖尿病杂志.2017,25(1):2-9.

[3]中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(11):899-903.

[4]Yki-Järvinen H, et al.Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):3875-81.

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[6]Eiichi Araki , et al.Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2697-2711.

[7]Luis M Pérez-Belmonte,et al. Ann Med. May-Jun 2019;51(3-4):252-261.

[8]Linong Ji, et al.79th Sci Sess of the American Diabetes Association 2019. Poster 1566-P.

[9]J R Morling ,et al.Diabet Med. 2012 Apr;29(4):488-91.

[10]郭立新.中华糖尿病杂志.2020;12(4):196-199.

[11]中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中华内分泌代谢杂志.2018, 34(11):899-903.

[12]Rosenstock J et al.Cardiovasc Diabetol 2018;17:39.

[13]Rosenstock J, et al. JAMA. 2019 Jan1;321(1):69-79.

[14]Rosenstock J, et al.JAMA. 2019 Sep19;322(12):1155-66.

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