干细胞治疗糖尿病并发症之肾病管理
近日，国际糖尿病联盟(IDF)，发布了最新的全球糖尿病地图( IDF Diabetes Atlas ) (第9版)。根据最新报告，2019年全球约4.63亿20-79岁成人患糖尿病（11个人中有1个为糖尿病患者）；预计到2030年，糖尿病患者会达到5.784亿；预计到2045年，糖尿病患者会达到7.002亿。
目前，我国的糖尿病患病率呈现井喷式增长，患者人数稳居全球首位，这势必对中国慢性肾脏疾病谱带来了明显变化，糖尿病肾病（DKD）指的是由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，有研究显示，在我国糖尿病肾病患者已经超过肾小球肾炎等引起的慢性肾脏病，成为患者因肾脏病住院治疗的首要原因，与此同时，糖尿病肾病也正在成为终末期肾病（ESRD）透析治疗的主要原因，这不仅极大地增加了患者和国家的医疗负担，还是引起糖尿病患者死亡的重要因素，因此，作为内分泌医生，不仅要重视糖尿病患者心血管疾病风险，还要注意对糖尿病肾病的定期筛查、早期诊断和治疗。
DKD阶段管理
目前，我国DKD的管理现状存在“两高三低”的特点，即患病率高、危害大和知晓率低、治疗率低以及控制率低。糖尿病肾病的管理要注意这三个方面，分别为筛查、早诊断和综合管理，同时还要重视“三阶段”管理，不同的阶段应给予其不同的管理策略，这和糖尿病的一级预防、二级预防和三级预防是类似的。
第一阶段——预防DKD发生：早期筛查、改变生活方式、控制血糖和血压等危险因素。
第二阶段——早期治疗：即对出现白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者予以综合治疗，减少或延缓ESRD发生。
第三阶段——中晚期综合治疗：包括并发症和合并症防治，肾脏替代治疗，减少心血管事件及死亡风险，改善生活质量和生存率。
DKD的预防，血压血糖都重要
针对DKD，国内外指南都推荐ACEi/ARB，但是疗效有效，对于中晚期患者难以逆转，因此，强调对糖尿病患者的早期“综合管理”，即生活方式干预为基础，结合降糖、降压、调脂等手段。生活方式的改善包括加强运动、戒烟和减轻体重。
Steno研究中指出，综合管理可以降低DKD进展风险56%，而综合管理能降低ESRD风险54%，降低死亡风险46%，降低CVD风险59%。这个研究的人群即针对2型糖尿病伴有持续微量白蛋白尿者。
筛查频率因人而异
1型糖尿病在诊断5年后筛查肾病，2型糖尿病确诊后应立即筛查，以后每年1次。筛查时需要进行尿常规检查，计算尿白蛋白/尿肌酐（UACR），血清肌酐值计算GFR（eGFR）。
除了这些常规检查之外，目前采用微量白蛋白尿有助于早期发现肾脏病变。微量白蛋白尿是指24小时尿或白天短期收集的尿白蛋白排泄率在30-300mg/24h。尿微量白蛋白通过放免法测定，收集24小时尿，或者白天定时排尿，饮水利尿所获得值相似，夜间尿则测值下降25%。也可以采用尿蛋白/肌酸比值（ug/umol）表示，当比值大于3.5可以诊断微量白蛋白尿阳性，但必须2次以上阳性才有临床意义。需要排除尿路感染、经期血、高血压、心脏病及其他肾脏病、剧烈运动等影响因素，测定时血糖也应该控制在良好水平。
DKD患者如何选择降糖药
严格降糖治疗可延缓DKD的发生和进展，因此所有DKD患者要合理降糖，降糖药物的选择和使用要根据肾脏功能来确定。白蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌，应该根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量；钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用，因此DKD患者使用二甲双胍后血糖不达标，可优选SGLT2抑制剂。胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂可改善DKD肾脏结局。肾功能不全的患者可优先选择从肾排泄较少的降糖药，严重肾功能不全者应采用胰岛素治疗，选用短效胰岛素，减少低血糖的发生。
重视DKD的全程管理
对于已经诊断为糖尿病肾病的患者，需要做好疾病的全程管理，一方面是监测DKD的疾病进展，另一方面监测慢性肾脏疾病的并发症。
根据患者的eGFR水平对CKD进行分期，对于CKD分期1-4期的患者，应评估和干预使肾功能恶化的危险因素，包括高血压、高血糖和白蛋白尿等。对于CKD分期3-5期的患者，则需评估和治疗CKD并发症。CKD并发症包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等。一般CKD3期及以上的肾病患者更容易出现并发症。
监测内容为：症状、血压、体重、电解质、血红蛋白、血清钙、磷，甲状旁腺激素，25-羟维生素D。不同疾病进展期监测频率不同：CKD 3期，每6-12月1次；CKD 4期，每3-5月1次；CKD 5期，每1-3月1次。
血压升高的处理原则
合理的降压治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展，推荐＞18岁的非妊娠糖尿病患者血压应控制在140/90 mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者，血压控制在130/80mmHg以下可能获益更多。舒张压不宜低于70mmHg，老年患者舒张压不宜低于60mmHg。
DKD患者降压药物首选ACEI/ARB；双倍剂量ACEI/ARB可能获益更多；ACEI/ARB治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平；不推荐ACEI/ARB用于DKD的一级预防；不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。
血脂异常的处理原则
CVD是DKD患者的主要死亡原因，血脂是CVD的可控危险因素，因此对于DKD患者我们要积极纠正脂质代谢紊乱。对于非透析DKD患者，推荐降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为调脂治疗首要目标，首选他汀类药物；推荐DKD患者血脂治疗目标为：有ASCVD病史或eGFR＜60ml/min/1.73 m^2等极高危患者LDL-C水平小于1.8 mmol/L，其他患者应小于2.6 mmol/L；不推荐未使用他汀类药物的透析患者开始他汀治疗，但已开始他汀治疗的透析患者可继续使用，除非出现副作用。
干细胞治疗糖尿病，带来新的转机
干细胞是具有多向分化潜能和自我复制能力的原始未分化细胞， 再生医学应用最广泛的一类是间充质干细胞，简称MSCs。 具有多向分化潜能、自我更新以及分泌多种因子参与损伤的组织与器官修复和再生被广泛应用于治疗，大量的试验和临床发现间充质干细胞在体内或特定诱导条件下，可分化为胰岛β细胞，同时促进巨噬细胞M1向M2转化，进而改善胰岛素抵抗和促进胰岛再生，伴随血糖的改善，使胰岛和β数目再生，干细胞回输其分泌效应改善了损伤环境，促进损伤胰岛的a细胞和b细胞转化，达到修复损伤胰岛的目的。
国内外大量干细胞治疗糖尿病研究和临床试验，有效改善。
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