领跑未来！糖尿病诊疗新时代下的早期“二维联合”
走进糖尿病早期联合治疗，且看二维联合在糖尿病患者血糖管理中的临床应用。
来源丨医学界内分泌频道
会议简讯
3月25日，以“新时代，新里程”为主题的第三届诺华内分泌代谢论坛在武汉如期举行，此次会议汇聚了国内顶级专家，共同开启糖尿病临床诊疗的新篇章。此次论坛由北京大学人民医院纪立农教授、中国人民解放军总医院母义明教授担任大会主席。
会上，诺华（中国）制药副总裁王嘉先生发表了开场致辞，翘首回望诺华公司在内分泌代谢疾病领域做出的卓越成绩，并展望了后期宏伟的战略规划。
纪立农教授以《知行合一，走进糖尿病早期联合治疗》为题发表了主题演讲，并在会后接受了《医学界》媒体专访，不仅为我们详尽阐述了新时代下的糖尿病治疗策略，还针对相关热点问题分享了精彩观点。
图1：北京大学人民医院纪立农教授发表讲话
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契合指南，早期联合
越来越多的研究证明，早期积极控制血糖水平，对于提高血糖达标率、减少不良反应、改善糖尿病患者预后至关重要。
英国的前瞻性糖尿病研究（UKPDS）对3277例2型糖尿病（T2DM）患者进行了长达10年的随访，发现早期强化血糖控制，可以显著降低血管并发症的发生风险【1】。在对糖尿病领域的经典研究ACCORD、ADVANCE、VADT进行回顾性分析后，均发现起始血糖控制较差时，会引起后期并发症风险的增加【2】。基于此，2018年美国糖尿病学会（ADA）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）、美国内分泌学会（ACE）在最新版的指南中均推荐早期联合以使血糖尽快达标。
【1】UK Prospective DiabetesStudy(UKPDS)Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53.
【2】Del Prato S, et al. Diabetologia， 2009;52:1219–26.
基于此，2018年美国糖尿病学会（ADA）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）、美国内分泌学会（ACE）在最新版的指南中均推荐早期联合以使血糖尽快达标。
纪立农教授指出，对于糖尿病患者而言，早期联合可以显著提高血糖达标率、降低并发症风险。对于糖化血红蛋白（HbA1c）基线≥7.5%的患者，建议起始联合治疗，以尽快解除高糖毒性。
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二维联合，协同互补
近年来，多项指南均推荐选择机制互补的降糖药物联合使用，以最大程度发挥降糖作用。2015年ADA立场声明中表明【3】，不同作用机制的降糖药物联合可达最大协同作用；2017年版中国2型糖尿病防治指南指出【4】，一种口服药治疗而血糖仍不达标者，可采用不同作用机制的药物联合治疗；2018 AACE/ACE共识声明指出，不同作用机制的降糖药物联合更有利【5】。
【3】Diabetes Care 2015;38:140–149.
【4】中国2型糖尿病防治指南（2017版）.
【5】Endocr Pract. 2018;24(No. 1).
联合用药已逐渐成为临床共识，但是如何选择合适的药物联用，提高联合用药的安全性，为患者带来长期获益，一直是困扰临床医生的问题，而二甲双胍与维格列汀联合用药（二维联合）的出现，为我们带来了新的曙光。
作为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，维格列汀具有增强胰岛β细胞功能，减少肝糖原生成，提高胰升糖素样肽-1（GLP-1）的作用。此外，在人体试验中已经证实，维格列汀能够改善α细胞对葡萄糖的敏感性，高血糖时抑制胰高糖素分泌，低血糖时促进分泌，从而减少低血糖事件发生的风险。
而糖尿病的一线药物二甲双胍亦具有提高GLP-1、减少肝糖原生成的作用，还可以增强机体对葡糖的利用率【6】。二药联合，在机制上可达到互补的效果；在临床实验中，疗效同样得到了证实。
【6】DeFronzo RA. Diabetes2009;58:773–795.
由北京大学人民医院纪立农教授和解放军总医院潘长玉教授牵头的多中心、开放、随机、平行研究（VISION研究）【7】，共纳入3084例成人T2DM患者，按5:1比例随机分为二维联合组（二甲双胍500 mg bid联合维格列汀50 mg bid）与二甲双胍增量组（1000 mg bid），治疗持续24周。结果显示，与二甲双胍增量组相比，二甲双胍联合维格列汀可以进一步降低HbA1c（-0.54% vs. -0.40%; 优效P值=0.0002，非劣效P值＜0.0001）（见图2）。此外，该研究还发现早期使用二维联合方案相比于二甲双胍增量方案，在不同基线HbA1c中均有显著疗效，尤其是高基线（HbA1c＞7.4%）亚组中前者降低血糖效果更为显著。
【7】Ji LN,etal.Diabetes Obes Metab. 2016 Aug;18(8)775-82.
图2：二维联合较二甲双胍增量组降低血糖效果更为显著
研究人员又对其他DPP-4抑制剂进行了临床实验，但目前发现只有维格列汀联合二甲双胍用药，疗效显著高于二甲双胍增量策略【8,9】。维格列汀可以与DPP-4酶快速结合，缓慢解离，其对DPP-4的抑制率高达95.4%，高于其他DPP-4抑制剂。此外，维格列汀较西格列汀更显著提高餐间活性GLP-1水平，抑制餐间和空腹胰高糖素水平【10】。由天津代谢病医院于德明教授牵头发表的DPP-4抑制剂头对头研究发现，相较于沙格列汀和西格列汀，维格列汀降低空腹血糖效果更加显著【11】。
【8】Ji LN，et al. J DiabetesInvestin. g 2016; 7: 727–736.
【9】Ji L，et al. Adv Ther. 2015Mar;32(3):201-15.
【10】Rizzo MR ,et al. Diabetes Care.2012;35(10):2076-82
【11】Li C J, et al. Diabetology & MetabolicSyndrome, 2014, 6(1): 69.
研究者们又进行了其他药物和二甲双胍的联合用药实验。一项涵盖3118例患者的随机、双盲、双模拟、阳性对照实验【12】，将血糖控制不佳的T2DM患者随机分配接受维格列汀50mg bid+二甲双胍 ≥1500mg/d（n=1562），格列美脲（起始剂量2mg/d，逐渐增加至最大剂量 6mg/d）+二甲双胍≥1500mg/d（n=1556）治疗。随访2年以上发现，二维联合与格列美脲联合二甲双胍组相比，在疗效相当的同时，低血糖风险更少，且不增加患者体重，安全性更优（见图3）。在维格列汀与阿卡波糖最大剂量（100mg tid）治疗T2DM的对比临床实验中【13】，研究人员也发现，两药降糖同样有效，但维格列汀治疗组胃肠道不良反应发生率显著降低。
【12】Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010;12:780–789.
【13】Pan C, et al. Diabet Med. 2008APr;25(4):435-41.
图3：二维联合较格列美脲联合二甲双胍组低血糖风险更少，且不增加患者体重，安全性更优
纪立农教授总结道，二维联合机制互补，契合指南管理策略，在治疗中具有更多优势：较二甲双胍增量进一步降低HbA1c，提高安全达标率；较格列美脲和阿卡波糖，疗效相当，但安全性更佳；较西格列汀和沙格列汀，可显著降低空腹血糖。
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更强更稳，更简更省
二维联合的卓越疗效催生了二甲双胍/维格列汀复方制剂（宜合瑞）。2014年12月，二甲双胍/维格列汀复方制剂获CFDA批准在中国上市，2015年二甲双胍/维格列汀复方制剂正式在中国商业上市。
研究发现，二甲双胍/维格列汀复方制剂对比相同剂量的二甲双胍与维格列汀自由联合，具有生物等效性；相比二甲双胍增量，均可以显著降低血糖控制不佳T2DM患者的HbA1c，且相较于同类二甲双胍/西格列汀复方制剂更能有效降低空腹血糖【14】。
【14】Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):244-7.
此外，VISION等多项研究均发现二甲双胍联合维格列汀治疗，患者的胃肠道耐受性良好，低血糖风险低，且不会导致体重增加。
另外一项观察性、前瞻性队列研究【15】，纳入1763例起始应用维格列汀（包含二甲双胍/维格列汀复方制剂）或治疗不足6个月的T2DM患者，平均随访22.9个月后发现，坚持用药者高达88.8%。在费用上，二甲双胍/维格列汀复方制剂日治疗费用比原研维格列汀和二甲双胍之和低21%之多。
【15】Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224.
总体来说，二甲双胍/维格列汀复方制剂可以帮助我们优化糖尿病血糖管理，起到“4S”作用，即：
♥Strong（机制互补，疗效更强）
♥Safe（低血糖风险低，不影响体重，更安全）
♥Simple（增加患者依从性，服用更简便）
♥ Saving（降低医疗费用支出，更经济）
专家说
纪立农教授表示，临床研究的目的就是为我们带来更多治疗方案的选择，不断优化疾病诊疗现状。纪立农教授希望更多年轻内分泌医师了解到早期糖尿病二维联合治疗的重要性，同时做到知行合一，落实到临床，让更多患者获益。
MCC批号GAL18031257
有效期2019-04-08，过期资料，视同作废
参考文献：
【1】UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet. 1998;352(9131):837-53.
【2】Del Prato S, et al. Diabetologia， 2009;52:1219–26.
【3】Diabetes Care 2015;38:140–149
【4】中国2型糖尿病防治指南（2017版）
【5】Endocr Pract. 2018;24(No. 1)
【6】DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
【7】Ji LN,et al.Diabetes Obes Metab. 2016Aug;18(8)775-82.
【8】.Ji LN，et al. J DiabetesInvestin. g 2016; 7: 727–736.
【9】Ji L，et al. Adv Ther. 2015Mar;32(3):201-15.
【10】Rizzo MR ,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2076-82
【11】Li C J, et al. Diabetology & MetabolicSyndrome, 2014, 6(1): 69.
【12】Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010;12:780–789.
【13】Pan C, et al. Diabet Med. 2008APr;25(4):435-41.
【14】Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015Jun;41(3):244-7.
【15】Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5:207-224.