2017 版糖尿病指南：单药降糖不佳时二联如何选药
在 2 型糖尿病的高血糖治疗中，如单药治疗 3 个月 HbA1c 未达标，还需二联治疗。2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》将 2013 版指南中的一线、二线、三线和四线高血糖的药物治疗改为了单药、二联、三联治疗和胰岛素多次注射。
新版指南二联治疗药物涵盖了目前所有的高血糖治疗药物。
看似并驾齐驱的它们，临床中应该如何选择? 细读 2017 版指南，结合最新循证依据，从以患者为中心的个体化治疗出发，咱们慢慢寻找答案。
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联合 GLP-1RA
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）通过模拟天然 GLP-1 并激活 GLP-1 受体，且不易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，因而增加活性 GLP-1 浓度而发挥降低血糖的作用。
同时能抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，降低体重，改善血脂、血压等，对空腹血糖轻中度降低，餐后血糖中高度降低。
在 2018 美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌学院（ACE）糖尿病指南中，该类药物在二联治疗中推荐程度最高。因此，对于超重/肥胖伴有血脂异常、高血压等代谢紊乱及食欲旺盛的 2 型糖尿病患者。
GLP-1RA 是优选的药物之一，要注意终末期肾病不推荐，还需防范引发甲状腺 C 细胞肿瘤风险（美国 FDA 黑框警告），如利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌既往史、家族史及 2 型多发内分泌肿瘤综合征患者。
LEADER 研究是一项大型、双盲、随机对照临床试验，该研究纳入 9340 例罹患心血管疾病（CVD）或 CVD 高风险的 2 型糖尿病患者，评估利拉鲁肽与安慰剂对患者心血管结局的影响。
随访 3.8 年（中位数）的结果显示，利拉鲁肽较安慰剂显著降低 CVD 事件及 CVD 死亡。2017 版中国指南指出利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的 2 型糖尿病患者中应用也具有有益的作用及安全性。
但因利拉鲁肽的心血管获益证据更「硬」，已美国 FDA 获批为具有心血管获益的药物，2018 年美国糖尿病学会（ADA）指南也推荐其作为 2 型糖尿病合并合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVDS）时联用二甲双胍的药物之一。
当然，GLP-1RA 治疗的高成本也是要考虑的因素。
联合胰岛素
二联治疗中，可根据患者情况（血糖难达标、体重无诱因下降、低血糖风险等）起始每日 1～2 次胰岛素治疗。胰岛素包括基础胰岛素（中效及长效胰岛素类似物）和预混胰岛素。
基础胰岛素可睡前注射（起始剂量 0.1～0.3 U/kg/d），同时保留原有口服降糖药物，联用胰岛素促泌剂时，患者须残存部分胰岛β细胞功能。
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15 项随机对照研究进行的汇总分析提示，使用二甲双胍和或磺脲类药物血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗后能有效控制血糖，不会增加严重低血糖发生的风险。
起始每日 1 次预混胰岛素，以剂量 0.2 U/kg/d 起始，晚餐前注射。HbA1c 较高时起始每日 2 次预混胰岛素，起始剂量 0.2～0.4 U/kg/d，按 1∶1 的比例分配到早晚餐前。
联合胰岛素促泌剂
胰岛素促泌剂分磺脲类和格列奈类。
前者包括短效制剂和中、长效制剂，可使 HbA1c 降低 1.0%～1.5%（去除安慰剂效应），以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂，如格列吡嗪、格列喹酮；以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂，如格列美脲等。
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格列奈类则以降低餐后高血糖为主，降低 HbA1c 0.5%～1.5%。
促泌剂适用于有一定 β 细胞功能患者，同时注意考虑低血糖风险和体重增加可能，但无确凿证据说明其加速 β 细胞功能衰竭。
瑞格列奈和那格列奈在肾功能不全时无需调整剂量，肝功能不全时慎用或调整剂量，磺脲类需根据肝肾功能确定剂量。
磺脲类的心血管安全性，已被 UKPDS 和 ADVANCE 等大型临床研究证实。对 CVD 及其高风险者，可选择对胰岛β细胞具有高选择性的格列齐特、格列喹酮等，不宜选择对心肌的 KATP 通道有很高亲和力的格列本脲。
联合 α-糖苷酶抑制剂
α-糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。中国证据显示，在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与 DPP-4 抑制剂（沙格列汀）相当。从小剂量开始，逐渐加量可减少胃肠道不良反应。
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联合 DPP-4 抑制剂（DPP-4i）
DPP-4i 通过抑制 DPP-4 而减少 GLP-1 在体内的失活，使内源性 GLP-1 水平升高而降糖，轻度降低空腹血糖，中度降低餐后血糖，研究显示患者基线 HbA1c 水平越高降得越多，临床上可根据情况决策。
西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变发生风险，关于利格列汀的大型心血管终点研究，即 CAROLINA 和 CARMELINA 研究仍在进行中，最终结果将于 2018 年公布。
SAVOR-TIMI53 研究表明，在具有心血管疾病高风险的患者中，沙格列汀的治疗与因心力衰竭而住院的风险增加，虽然其原因和机制还有待探讨，但值得临床注意。
联合噻唑烷二酮类（TZDs）
TZDs 可使 HbA1c 下降 0.7% ～1.0%（去除安慰剂效应后），中度降低空腹血糖，轻度降低餐后血糖，增加体重。有心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上）、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用 TZDs。
SGLT2i 通过抑制肾小管中从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 活性，促进尿葡萄糖排泄而降糖，中度降低空腹血糖，轻度降低餐后血糖，降低 HbA1c 约 0.5%～1.0%；同时减轻体重 1.5～3.5 kg，降低收缩压 3～5 mmHg。
2018 年 AACE/ACE 糖尿病指南中，二联治疗时 SGLT2i 推荐程度仅次于 GLP-1 AR。
2017 版中国指南指出，研究显示，在具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中应用 SGLT2 抑制剂恩格列净或卡格列净，可使主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险显著下降，心衰住院率显著下降。
美国 FDA 已批准恩格列净降低成人 2 型糖尿病合并 CVD 患者心血管死亡风险的适应症。虽然中国指南未像 ADA 指南将恩格列净和坎格列净直接推荐用于合并 ACVDS 者以使心血管获益，但临床上可量体裁衣地选用。
开始 SGLT-2i 治疗之前注意评估肝肾功能。使用过程中注意防范生殖泌尿道感染、酮症酸中毒、足趾截肢及骨折（见于卡格列净）、急性肾损伤等风险。
总结
二联治疗强调不同降糖作用机制的药物联用。还要具体问题具体分析，不必完全按照阶梯治疗模式。
若基线血糖较高，如 HbA1c＞7.5%，可直接考虑二联治疗；对于 HbA1c ≥ 9.0% 或空腹血糖 ≥ 11.1 mmol/L 同时伴明显高血糖症状的新诊断 2 型糖尿病患者可考虑实施短期（2 周至 3 个月）胰岛素多次注射的强化治疗，或基础胰岛素联合口服降糖药治疗。