盘点｜糖尿病研究领域近期进展汇总

近日，诺和诺德（Novo Nordisk）公司在国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）年会上提交了SWITCH 1和SWITCH 2临床3b期试验的事后分析结果，数据显示，接受长效胰岛素Tresiba治疗的1型或2型糖尿病患者与接受甘精胰岛素U100（insulin glargine U100）的患者相比，低血糖发作的次数较少，无论他们是否实现了目标血糖水平。这结果与主要SWITCH试验的结果一致，该实验结果显示接受Tresiba的1型和2型糖尿病患者的整体症状性低血糖（symptomatic hypoglycemia）比甘精胰岛素U100显著降低。Tresiba（insulin degludec）是一种每日一次的基础胰岛素，其作用持续时间超过42小时，具有平和稳定的降糖作用。Tresiba在全球80多个国家获得批准，并已在50多个国家上市。

当患者血糖水平过低，不能提供人体所需的能量时就会发生低血糖。每个月，约有46.5％的2型糖尿病患者和83.0％的1型糖尿病患者会发生低血糖事件。低血糖可引起一系列症状，包括患者意识模糊、发抖、出汗、心率加快、在注意力集中和/或语言方面出现困难，严重时可导致癫痫或昏迷。重度低血糖可导致肌体的广泛损害，并与心血管死亡显著相关。

SWITCH 1和SWITCH 2是两个持续64周的双盲、随机、达标治疗（treat-to-target），2期交叉（2-period crossover）的临床3b期试验，旨在评估在1型和2型糖尿病患者中，使用Tresiba或甘精胰岛素U100治疗后的低血糖特征。试验设计包括一个滴定期，其中药物治疗剂量在16周内逐渐增加，随后是维持恒定剂量研究治疗的16周维持期。试验的主要终点是在维持期中观察到的患者的严重或经血糖确证的症状性低血糖发作次数。这次基于SWITCH试验数据进行的分析，按照患者在试验维持期间是否达到了目标血糖水平（定义为HbA1c为7.0％或更低）将患者分成两组。目标血糖水平是由美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的联合指南推荐的。

Mads Krogsgaard Thomsen博士（图片来源：诺和诺德官网）

“对于接受胰岛素治疗的糖尿病患者来说，实现目标血糖水平可能是个持续的挑战，并且，发生低血糖的风险让这一控制手段变得更为复杂，”诺和诺德公司执行副总裁兼首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士说：“与甘精胰岛素U100相比，Tresiba一直展示出稳定的血糖控制能力，且能降低发生低血糖的机会；非常令人鼓舞的是，不管患者血糖水平如何，Tresiba可以帮助他们实现血糖控制，同时减少低血糖发作次数。”

Zealand Pharma近日宣布启动一个临床3期试验的第二阶段，以确认药物dasiglucagon在严重低血糖的1型糖尿病患者的救援治疗中的临床疗效和安全性。Dasiglucagon的第一阶段临床3期试验于2017年7月启动，预计将在2018年第二季度获得结果。

1型糖尿病患者具有胰岛素缺乏以及胰高血糖素分泌失调，因此，患者必须监测并调整他们的血糖水平，以保持适当的血糖控制。由于每天多次注射胰岛素，1型糖尿病患者可能出现严重低血糖。严重的低血糖事件是糖尿病治疗中最令人担忧的并发症，患者通常丧失意识，所以需要另一个人的帮助来治疗，如果治疗不及时可能会导致死亡。因此，快速易用的针对低血糖的药物有很大的医疗需求。

Dasiglucagon就是由Zealand研发的，有潜力成为同类首创的可溶性胰高血糖素类似物（soluble glucagon analog）。胰高血糖素又称升糖素，是一种由胰脏的胰岛α-细胞分泌的激素，与胰岛素相对抗，起着增加血糖的作用。目前市售的用于治疗严重低血糖的胰高血糖素粉状制剂需要先由协助治疗的人进行溶解，并且由于药物稳定性差，必须立即施用。而dasiglucagon能在不含防腐剂的液体配方中保有独特的稳定性，非常适用于即用型救援笔以治疗严重低血糖症。

在2017年6月美国糖尿病学会会议上提交的关于dasiglucagon的临床2期试验结果曾显示，dasiglucagon在胰岛素诱导的低血糖情况下能快速增加血浆葡萄糖（PG）水平，而且与溶解型（reconstitute）胰高血糖素相比，dasiglucagon增加的PG持续时间更长且更明显；与溶解型胰高血糖素相比，使用dasiglucagon后发生的低血糖事件更少（6小时内9个vs 2个）。

这一关键的临床3期试验的目的是确认给予单次剂量dasiglucagon后，由胰岛素诱导的低血糖的1型糖尿病患者的PG能快速升高。次要目标是比较施用dasiglucagon以及目前市售的粉末形式的溶解型胰高血糖素后，在患者中观察到的血糖反应。试验将在156名患者中以平行、随机、双盲的方式进行，患者将接受dasiglucagon、溶解型胰高血糖素或安慰剂。

Britt Meelby Jensen女士（图片来源：Zealand Pharma官网）

Zealand Pharma的总裁兼首席执行官Britt Meelby Jensen女士评论道：“第二阶段的临床3期试验的启动，让我们更接近向患者提供胰高血糖素救援笔的目标。许多糖尿病患者及其亲属生活在对低血糖的持续恐惧中，能解决严重低血糖或胰岛素休克的易用方案有潜力显著降低这种恐惧，并改善病人的护理。”

近日，Adocia公司宣布了一项试验的顶线结果，该试验比较了BioChaperone Lispro（一种赖脯胰岛素超快配方）与速效胰岛素类似物Novolog（门冬胰岛素，诺和诺德），以及唯一获得欧洲EMA认证和美国FDA批准的超快速作用的Fiasp（速效胰岛素门冬胰岛素，诺和诺德）在1型糖尿病患者中的效应。

这个头对头（head-to-head）的临床1期研究是两种“超快速作用”胰岛素制剂的首次对比。在这项随机、双盲、3期交叉（3-period crossover）的研究中，有42名1型糖尿病患者在正常血糖钳程序下，通过胰岛素泵（Medtronic MiniMed Paradigm® Veo），接受单剂量为0.15 U/kg的BioChaperone Lispro U100，以及另外两种药物，总共接受三次。该研究的目的包括比较三种药物的糖质动力学效应和药代动力学分布，以及药物的安全性和耐受性评估。

结果显示，在第一个小时内，BioChaperone Lispro与另一种速效胰岛素类似物相比在代谢效应方面显示出统计学上显著的63％增加（LS- Mean AUCGIR 0_1h = 162 mg/kg vs. 99 mg/kg；p<0.0001），达到了研究的主要目标。此外，BioChaperone Lispro显示出统计学意义显著的更快代谢速度，血药浓度达峰时间（Tmax）比另外两种药物都快。BioChaperone Lispro在第一个小时中也显示出与Fiasp相似的早期代谢效果。所有三种药物都导致相似的总效应。

“超快速作用”胰岛素的开发，有助于改善胰岛素使用者的血糖控制，对于糖尿病患者的特定人群尤其重要

这项研究不仅证实了BioChaperone Lispro的超快速作用特性，而且还证明了其在胰岛素泵中的最佳药效学性能。有趣的是，在我们的所有BioChaperone Lispro研究中，我们的产品在各种设备和患者人群中都表现出了非常一致的效果，” Adocia首席医疗官Stanislav Glezer博士评论到：“这些数据支持了BioChaperone Lispro有潜力成为实现血糖控制的最精确的胰岛素工具，为许多糖尿病患者的日常斗争提供帮助。”

参考资料

[1] Novo Nordisk's Tresiba Reduces Hypoglycaemia Regardless of Blood Sugar Level

[2] Zealand Pharma Initiates the Pivotal Phase III Trial With Dasiglucagon for the Treatment of Severe Hypoglycemia in Diabetes

[3] Adocia Announces Positive Topline Study Results Comparing Ultra-Rapid Insulin BioChaperone Lispro With Novolog and Fiasp in People With Type 1 Diabetes