失眠新药-首个食欲素受体拮抗剂（苏沃雷生Suvorexant）的研发史

失眠是任何年龄个体均较为常见的一类睡眠问题。最常见的是在入睡、睡眠维持和/或晨间早醒方面的问题。失眠不仅对个人的社交、职业、学业等功能造成显著损害，还可诱发或加重精神及身体疾病，例如，失眠、疼痛和抑郁常形成恶性循环。

鉴于目前在失眠病因病理、可行的生物标记物以及最佳疗法的确定等方面的局限，治疗失眠症(insomnia)的新药研发主要由国外医药公司主导，第一代到第三代的安眠药主要是通过降低脑机能，抑制作用于觉醒工作的神经活动，促进睡意。制造疲劳发困的相近状态，是一种强迫式的效果。因此，被称作睡眠导入剂。这些药长期服用往往会产生依赖性，觉醒也会有残留，患者常常会健忘。

随着科技的发展，安眠药已经从第一代安眠药（苯巴比妥、水合氯醛），第二代安眠药（苯二氮卓类的镇静催眠药，它包括舒乐安定、佳静安定、氯硝安定，还有地西泮等等），第三代安眠药（主要是非苯二氮卓类的催眠剂，代表药物佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦等），发展到第四代（褪黑素激动剂雷美尔通）、第五代（食欲素受体拮抗剂，代表药物苏沃雷生）。新一代的安眠药通过增强自然睡意，调整与我们的睡眠和觉醒周期相关的生理性物质的运作，导向睡眠状态的一种药。这些助眠药副作用低，没有依赖性。

食欲素(Orexin)由Yanagisawa在1998年发现。它是由下丘脑分泌的一种饥饿调控信号，因其强烈的促食欲作用而得名。食欲素A (Orexin A)和食欲素B (Orexin B)是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R。其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。

随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为OX2R的基因发生了突变，进而导致OX2R的功能紊乱。这一研究表明食欲素(Orexin)不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠-觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症(insomnia)的病因有了新的认识，即失眠症(insomnia)还可能是由于不恰当觉醒造成的。

研究人员发现，在老鼠身内，食欲素的调节障碍将会继而导致嗜眠症（一种睡眠失调症）。 嗜眠发作会导致早上过多的想睡感觉、无法集中精神以及猝倒。在犬只中，缺乏正常的食欲肽受体将会导致嗜眠发作，另一方面，动物及人缺乏食欲肽亦会导致嗜眠发作。食欲肽会高度刺激跟觉醒状态有关的脑核及其相关的神经递质系统（例如包括多巴胺、去甲肾上腺素、抗组胺药及乙酰胆碱）。

考虑到食欲素(Orexin)在睡眠-觉醒周期中的作用，Merck公司开展了对食欲素受体拮抗剂的研究。经过一系列化合物的筛选，从拥有300万个化合物的数据库中，随机筛选化合物并测定该化合物对CHO 细胞表达的人Ox2R (hOx2R)细胞和发生Ile408Val变异的人Ox1R (hOx1R)细胞的抑制活性，遂进入临床前和临床研究，命名为苏沃雷生(suvorexant)。经三期临床研究表明苏沃雷生是安全有效的促睡眠药物，于2014 年经FDA 批准由默克公司上市。

苏沃雷生的研发轨迹无论在策略上还是在实施上都是一个“摸着石头过河”的原创性药物的研发实例。从苗头化合物的发现到利用药物化学方法对其进行构效关系研究并顺利进行了结构转化，而在成药性方面则从代谢产物入手逐步改善药代动力学性质，一切都展示了研发者学术上的严谨性和技术上的娴熟性。

苏沃雷生是2014年8月美国食品药品监督管理局批准上市的一种新型催眠药物，由默沙东制药公司研制开发，苏沃雷生片（Belsomra苏沃雷生） 是一种食欲素受体拮抗剂的新款安眠药。 食欲素神经肽信号系统具有中枢觉醒促进作用，苏沃雷生是首个获得批准上市的食欲素受体拮抗药，其药理作用机制为双重食欲素OX1R 和OX2R受体抑制剂，苏沃雷生通过与此两种受体的结合而抑制觉醒。通过阻断维持觉醒重要的物质食欲素的运作，促进睡眠状态的安眠药。食欲素是生理性变动物质，白天增加夜间减少。因此相对第一代安眠药（苯巴比妥、水合氯醛），第二代安眠药（舒乐安定、佳静安定、氯硝安定，还有地西泮等等），第三代安眠药（佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦等），没有残留困意、健忘、成瘾（依赖性）的副作用，适合脑力劳动工作者和白天高度集中的患者服用。

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