科学家研究发现个性化脑刺激减轻严重抑郁症状

针对个别患者独特症状的定向神经调节是纠正癫痫或帕金森病患者脑回路失调的一种越来越普遍的方法。现在，加州大学旧金山分校的多比家庭情绪障碍中心的科学家们展示了一种新的个性化神经调节方法--至少在一位患者中--能够在几分钟内缓解严重抗药性抑郁症的症状。

这一方法正被专门开发为一种潜在的治疗方法，用于治疗那些对现有疗法没有反应并处于高自杀风险的抑郁症患者中的很大一部分。

“大脑和心脏一样，是一个电器官，在这个领域，人们越来越多地接受，导致抑郁症的大脑网络问题--就像癫痫或帕金森病--可以通过定向刺激而转移到更健康的状态，”精神病学与行为学系助理教授、这项新研究的相应作者、医学博士凯瑟琳·斯坎戈斯(Katherine Scangos)说。“在尝试开发针对抑郁症的神经调节机制之前，所有患者都会在同一地点进行刺激，而且按照一个规则的时间表，不能明确针对病态的大脑状态。我们知道抑郁症会以非常不同的方式影响不同的人，但针对患者特定症状的神经调节位点的研究还没有得到很好的探索。”

在一个案例研究发表于2021年1月18日自然医学Scangos和他的同事绘制了轻微刺激情绪相关脑部部位对一名严重耐药抑郁症患者的影响图。他们发现，不同部位的刺激可以减轻大脑疾病的不同症状--减少焦虑，提高能量水平，或恢复日常活动中的快乐--而且，值得注意的是，不同刺激部位的益处取决于当时病人的精神状态。

这一概念证明研究为一项为期五年的重大临床试验奠定了基础，该试验被称为Presidio试验，将评估12例重度耐药抑郁症患者的个性化神经调节的有效性。这项试验将以目前的研究为基础，通过识别反映个别参与者症状的大脑特征。有了这些信息，神经调节装置就可以通过有针对性的刺激来实时响应这些有缺陷的网络状态，从而使患者的大脑回路恢复平衡。

“我们已经为如何在单个个体中进行个性化治疗制定了一个框架，表明刺激不同大脑区域的独特效果是可重复的、持久的和状态依赖的，”UCSF杜比中心主任、这项新研究的共同高级作者AndrewKrystal说。“我们的试验将是开创性的，因为这项研究中的每个人都有可能得到不同的个性化治疗，只有当抑郁的大脑状态的个性化大脑特征表明需要治疗时，我们才会提供治疗。”

癫痫研究为抑郁症神经调节试验奠定了基础

抑郁症是最常见的精神疾病之一，影响到全世界多达2.64亿人，每年导致数十万人死亡。但多达30%的患者对常规治疗(如药物治疗或心理治疗)没有反应。其中一些人对电休克疗法(ECT)有积极的反应，但柱头和副作用使许多人对ECT不满意，十分之一的患者甚至没有从ECT中获益。

这项新研究的共同高级作者、医学博士爱德华·张(EdwardChang)先前的研究已经证明了大脑映射的潜力，以确定有希望刺激大脑情绪的地点。这些研究是在UCSF癫痫中心对临床抑郁症患者进行的，他们已经在大脑中植入电极阵列，在癫痫手术前绘制癫痫发作图。

“我们之前的工作证明了在大脑区域有针对性地刺激来治疗情绪症状的原则，但一个突出的问题是，同样的方法是否适用于抑郁症患者，”张说。她是加州大学旧金山分校神经外科(UCSF)神经外科系主任琼和桑福德·I·威尔(Joan and Sanford I.Weill)，也是珍妮·罗伯逊(Jeanne Robertson)的杰出教授。

脑映射案例研究说明个性化神经调节和症状缓解

在新的研究中，UCSF团队展示了使用类似的大脑映射方法来识别特定于患者的治疗刺激位点作为Presidio试验的第一阶段。

研究小组使用了一种名为立体声脑电图的微创方法，将10条颅内电极引线插入试验中的第一位患者的大脑--一位36岁的女性，她从小就经历过多次严重的抗治疗抑郁症。病人随后在帕纳索斯高地的UCSF海伦·迪勒医疗中心呆了10天，同时研究人员系统地绘制了多个大脑区域的轻微刺激效应图，此前的研究表明这些区域可能会对情绪产生影响。

研究人员发现，对几个不同的大脑部位进行90秒的刺激，可以可靠地产生一系列独特的积极情绪状态，这是通过一组临床量表来衡量的，这些量表被用来评估整个研究过程中病人的情绪和抑郁的严重程度。例如，在刺激了一个区域后，患者报告了“愉悦的刺痛”，而对第二个区域的刺激则产生了一种“中立的警觉性.较少的棉花和蜘蛛网”的感觉。对第三个区域的刺激--在张早期的研究中发现的一个叫做眶额皮质的区域--产生了一种平静的快感，“就像.读一本好书”。

然后，研究小组对这三个区域进行了更长时间(3到10分钟)的刺激试验，以尝试更持久地缓解患者的抑郁症状。令他们惊讶的是，他们发现对这三个部位的刺激以不同的方式改善了她的症状，这取决于病人在刺激时的心理状态。例如，当她感到焦虑时，病人报告说对OFC的刺激是积极和平静的，但如果同样的刺激是在她经历能量下降时给予的，则会使她的情绪恶化，并使她感到过度昏昏欲睡。另两个区域的情况正好相反，刺激增加了病人的兴奋和能量水平。

这位病人回忆道：“我已经试过了所有的东西，在最初的几天里，我有点担心这样做不会奏效。”“但当他们找到合适的位置时，就像皮尔斯伯里道格男孩(Pillsbury Doughboy)在肚子里被戳了一戳，并不由自主地咯咯地笑了起来。我已经有五年没有真正嘲笑过任何东西了，但我突然感觉到了一种真正的喜悦和幸福感，整个世界从深灰色的阴影变成了微笑。”

研究人员将注意力集中在一个被称为腹侧囊/腹侧纹状体的区域，该区域似乎最能解决这位患者的主要症状，即能量不足和日常活动中的快感丧失。

她说：“当他们一直在玩那个地方的时候，我渐渐地看不起我一直在做的针线活，这是一种让我的思想远离消极想法的方式，我意识到我很喜欢这样做，这是我多年来都没有感觉到的一种感觉。”“在那一刻，它给我留下了如此清晰的印象，以至于我的抑郁不是我做错的事情，也不是我需要努力摆脱的事情--这确实是我大脑中的一个问题，这种刺激能够解决这个问题。每次刺激刺激的时候，我都会觉得，‘我是我的老我，我可以回去工作，我可以用我的生命去做我想做的事情。’”

研究人员发现，刺激的效果可以根据病人的情绪量身定做，而且积极的影响持续数小时，远远超过研究方案中设计的40分钟的窗口。在为期10天的研究过程中，患者的症状也有了明显的改善，导致了持续6周的暂时缓解。

Krystal说：“我们可以用几分钟的有针对性的刺激来消除这个病人的症状，这是非常值得注意的。”“它强调，即使是最严重的抑郁症也是一种脑回路疾病，可能只需要有针对性地将其推回到健康状态。与抗抑郁药不同，抗抑郁药可能在一到三个月内不会产生效果，可能是通过以我们不理解的方式改变大脑回路来实现的。我们希望，这种方法将是有效的，因为它只需要在我们不想改变的大脑状态出现时，进行短暂、温和的刺激。”

正在进行中的实时靶向神经调节的初步结果

当病人的症状在最初缓解后恢复时，研究人员进入了Presidio试验的下一阶段--植入一种名为NeuroPace RNS系统的反应性神经调节装置。该装置被广泛应用于癫痫患者的癫痫控制中，它可以实时检测到即将到来的癫痫发作的迹象，并启动短暂的、有针对性的刺激来消除这些症状。在Presidio试验中，该设备检测大脑活动的特征模式，表明参与者正向高度抑郁的状态移动，然后向目标脑区域提供轻微的、无法检测到的刺激，以抵消这种下降。

“我们希望每天提供温和的神经调节，能够防止患者陷入长期的抑郁发作，”斯坎戈斯说，她最近因了解抑郁症的神经回路而获得1907年的研究先驱者奖。“我们的想法是，保持神经回路活动沿着正确的轨道运转，支持抑郁症病理性负面思维过程的途径可以被遗忘。”

该装置于2020年6月植入，并于8月份启动。到目前为止，这位研究参与者报告称，她的症状--在过去七年里，这些症状使她无法找到工作甚至开车--几乎完全消失了，尽管她的生活压力很大，比如暴露在COVID上，帮助她的父母搬出了州，并在摔倒后照顾了她的母亲。

她说：“2020年对每个人来说都是可怕的，我也经历过一些特别有压力的生活事件，但在很长一段时间里，我第一次感觉自己可以重新振作起来。”“我无法准确判断设备何时开启，但我总体上感觉更清晰，能够理性地审视自己的情绪，并运用我通过心理治疗研究过的工具，这与我以前的情况相去甚远。”

在试验的下一阶段，病人将在打开设备的6周和关闭设备的6周之间切换，而不知道是哪一种，以便评估可能的安慰剂效应。