三岁之前，性别不详，这个小孩太不幸了

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全球报告不足500例

男孩还是女孩？
面对外生殖器模棱两可的轩轩，专业医生无法脱口即答。轩轩一出生，就被发现外生殖器外形异常。1岁多，被诊断患有Denys-Drash综合征（以下简称DDS）。该病得名于1967年，Denys和Drash两名医生首次以一个患有肾病、性别发育异常和肾母细胞瘤的儿童病例，加以描述。这是个罕见的先天性疾病，和WT1基因突变有关，全球报道不足500例。它会导致患儿外阴性别模糊。“光看外生殖器，无法分辨出性别。男女都有点像，但又不全是。”四川省人民医院小儿泌尿外科主治医师覃道锐告诉“医学界”。疾病还伴有激素抵抗性肾病综合征、肾脏肿瘤等。患儿往往活不到成年，就会因重度感染、终末期肾衰等问题夭折。在他们有限的童年里，又会因性别模糊而遭受非议、歧视。上公共厕所都是个难题。轩轩是个幸运儿，有一对爱他、坚持“尽一切可能救治”的父母。在过去两年不到的时间里，他经历了外生殖器整形、左肾切除、左肾移植等手术。近日，2岁多的轩轩从四川省人民医院出院。覃道锐告诉“医学界”，以后他还要做手术：取出移植肾内的支架管，切除右侧患病肾脏，完成尿道二期修复等。一篇发表于2012年的文献显示，DDS患者肾移植后不再发病，远期预后良好。“此前，我们接诊过另一名DDS患儿，和轩轩病情差不多。但那个孩子没等到肾移植。”覃道锐表示，讲述轩轩的故事，一是为普及罕见病诊疗知识，二是想引起学界关于手术时机的思考、讨论。“这能造福更多患儿。”图片来源于四川省人民医院做男做女？轩轩获得明确诊断，没走太多弯路。出生伊始，他因生殖器外观异常，被诊断为“尿道下裂”。“如果站在男性角度看，他的尿道下裂程度偏重，外生殖器的外观偏女性化。”覃道锐说。此后不久，父母听从病友推荐，开始关注四川省人民医院小儿泌尿外科创建的网站“小鸡爱美丽”。这是国内首个关注先天性尿道下裂的公益网站，创办于2010年。医生们日常性在网站上，发布诊疗信息、解答患者疑问。一些异地的家长可以先在居住地完成检查，在线提交检查结果、进行网络诊断，并预约手术。等到要做手术时，再来四川省人民医院住院、治疗。经过11年的运营和家长口口相传，医院小儿泌尿外科逐渐发展成国内收治尿道下裂患者最多的主要医疗组之一。2019年，科室接诊1例6个月大的重度尿道下裂患儿，后来被诊断为Frasier综合征，全球报道不足100例。“有些罕见病在我们这里却不少见。”覃道锐说。满1岁后，轩轩跟着父母来到四川省人民医院。一家人见到了小儿泌尿外科副主任医师毛宇。他尤其擅长性别发育障碍及外生殖器畸形等。问诊，查体，激素检查，产前诊断中心分析、验证……在煎熬中等待了1个月后，轩轩被确诊为DDS。毛宇详细解释了这一疾病的特点和预后，也坦言若选择医治，过程中有太多不确定性。即使解决外生殖器异常，轩轩还面临肾病综合征、肾脏肿瘤等风险。根据文献，DDS患者并发肾病综合征时，激素及免疫抑制剂治疗无效，疾病常迅速进展，患儿多在三四岁前进入终末期肾功能衰竭。如不行肾移植，或于6岁前死亡。覃道锐指出，因为是罕见病，无论是国内外都未就DDS形成指南或专家共识，可参考的诊疗方案很有限。“在最开始的时候，我们就是根据抚养者诉求，解决最紧迫的问题。然后见招拆招。”毛宇就轩轩的情况，召集医院罕见病MDT团队多次讨论。依据过往诊疗经验和体会，团队决定在轩轩肾脏还未出现病变前，先进行性别决定，再做外生殖器整形。《性别发育异常中国专家诊疗共识》指出，性别决定需考虑到疾病诊断、性腺类型及功能、性腺癌变风险、外生殖器形态、性和生育潜能、心理性别和状态、父母的观点和社会文化环境等问题。尽早地决定性别，可以防止将来可能出现的性别焦虑和性别冲突所带来的巨大痛苦，较好地融入社会。也能减少患儿和家属的心理、身体创伤。“这是一件很复杂的事情。”覃道锐介绍，要看孩子本身的外生殖器条件，手术更易做成男性外生殖器还是女性的。通过量表，评估孩子自身的性心理。万一做了不对的选择，孩子长大可能出现性焦虑。也要考虑家长作为监护人的主观意见，以及过往孩子的社会扶养性别，即当男孩子养，还是当女孩子养。医院小儿泌尿外科、儿童肾脏内科、内分泌科、器官移植中心、麻醉科、产前诊断中心、心身医学科、医学伦理科……MDT团队成员们与轩轩父母反复论证、商量，最后决定选择男性性别，作为轩轩今后的抚养性别。紧接着就是外生殖器整形手术：机器人辅助下切除发育不良子宫阴道，性腺探查，外生殖器男性化成形手术。术中，医生探查发现，轩轩双侧发育不良的睾丸中含有性腺母细胞瘤。这可能和WT1基因突变有关。于是，同期做了双侧睾丸切除手术。这意味着，手术可以实现排尿功能，但无法保全生育功能。图片来源于四川省人民医院预料之中的肾脏肿瘤，太早来了
术后半年，轩轩复查泌尿系统彩超，发现左肾出现肾母细胞瘤。有文献称，DDS患儿具有“肾母细胞瘤患病体质”。由于WT1基因突变致蛋白缺失，相关发病率会明显增加。“我们预见到了这种情况，但没想到来得这么快。DDS诊疗于全球的累积经验都不多，难以准确预测疾病发展规律。从我们的观察看，轩轩的肾脏病变出现较早。”覃道锐说。父母还是选择不放弃、全力医治。MDT团队联合讨论后，小儿泌尿外科决定先切除轩轩左侧病变肾脏，术后进入儿童血液科进行化疗。同时，MDT团队将肾移植提上日程，提前布局肾移植相关的配型准备。今年11月，轩轩2岁4个月，右肾报警了。尿常规显示尿蛋白异常，血液生化检查发现白蛋白下降，考虑肾病综合征。DDS可能出现的几种病变，在轩轩身上一一体现。进一步检查发现，轩轩的右侧肾脏每天漏出大量蛋白尿，肾脏功能严重受损。蛋白漏出导致孩子的血浆白蛋白正常生理需求无法维持，要依靠大量的外源输入白蛋白维持，而且没有有效的保守治疗办法，孩子无法长期生存。同时，右侧肾脏面临着随时发生新的肿瘤的高度风险。根据《中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考》，肾移植是终末期肾病患儿的最佳治疗方案。与透析相比，肾移植不仅能提高患儿的远期存活率，更能为其带来良好的生长发育和接近健康儿童的生存质量。四川省人民医院器官移植中心杨洪吉主任等人，和小儿泌尿外科3次讨论手术方案。考虑到轩轩不到3岁，为保证生命安全，决定在保留右侧患肾的情况下，进行肾脏移植手术。12月1日，轩轩等到肾源，完成移植手术。术后不久，他逐步恢复进食，移植肾脏存活情况良好。“此前，我们有个DDS患儿，和轩轩病情差不多。刚得到通知肾脏配型成功，却因感染不治而去世。这提示我们，出现顽固的尿蛋白异常，说明终末期肾病无法避免，需要及早考虑移植。这或是轩轩带给我们的宝贵经验。”覃道锐说。四川省人民医院小儿外科主任唐耘熳介绍，国家近年大力扶持罕见病诊治，医院也采取相应举措，其中一项就是组建罕见病多学科联合诊疗中心（罕见病MDT）。轩轩先后进行多次MDT诊疗，每一次都精准地针对不同突出问题进行讨论，量身定制诊疗方案。其诊治成功，是大型综合医院多学科高速发展并密切配合取得的成果，是患方、医院和医生亲密作战的良好范例。希望未来通过在罕见病MDT平台上进一步的努力，让更多罕见病不再诊断困难、治疗困难，能够获得更有价值的生命。资料来源：1.Denys-Drash综合征一例. 中国小儿急救医学. 2012,19(1):107-108. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2012.01.0462.性别发育异常中国专家诊疗共识. 中华小儿外科杂志. 2019,40(4):289-297. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2019.04.0013.中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考. 中华器官移植杂志. 2020,41(01):1-2. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2020.01.001

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