【首儿医典】儿童白血病
2020年初夏，洋洋（化名）第一次来到首都儿科研究所血液内科日间病房住院，成为了当年日间病房第50个病人。
2020年，12岁的洋洋（化名）发现身上有出血点，同时还出现了流鼻血的症状。在当地医院就诊，发现是轻度的血小板减少，医生建议到上级医院就诊。
随后，洋洋在市三甲医院复查了血常规，仍然只是血小板减少，比之前还略有增长，医生开了一些对症的药物。一周后，洋洋身上的出血点没有好转，反而增加了，于是到医院复诊。洋洋复查了血常规、做了外周血涂片后，发现了41%比例的原始幼稚细胞，这可不是个好消息，高度提示洋洋可能罹患了血液系统恶性疾病。医生建议洋洋完善骨髓穿刺检查，明确病因。结果证实了医生的猜测，洋洋的骨髓中可见大量原始幼稚淋巴细胞，考虑为急性白血病，建议住院治疗。洋洋的父母没有选择立即住院，认为孩子都12岁了，怎么会突然得这个病呢？在犹豫的过程中，洋洋还在间断的流鼻血，需要用油纱填塞才能止血。
在洋洋的强烈要求下，一家人来到了首都儿科研究所血液内科，入住日间病房进一步完善检查。洋洋住院时，全身仍然可以看到很多的出血点，甚至还有大大小小的瘀斑，凝血功能指标也有很多异常，存在弥散性血管内凝血（以下简称DIC），这是由于各种各样的原因所导致的微循环栓塞、凝血因子大量消耗，可以诱发休克、多脏器功能受损，是疾病危重的表现。对洋洋来说，DIC病因就是白血病。在日间病房，洋洋又做了一次骨穿，最终被确诊为急性T淋巴细胞白血病（以下简称T-ALL），并迅速转入血液内科住院治疗。
尽管就目前的治疗手段来讲，儿童急性淋巴细胞白血病（以下简称ALL）的整体生存率较高，但青少年时期发病的T-ALL预后仍较差，这类患儿的治疗在国际和国内都是一大难题，洋洋正是这一类型。入院后洋洋完善了胸部CT检查，在前纵膈发现了一个包块，这个包块使气管受压移位，这也符合T-ALL的疾病特点。
按照ALL的诊疗规范，医生首先给予洋洋标准的诱导缓解治疗，但治疗期间洋洋的白细胞计数不降反增，这是肿瘤原发耐药的标志。治疗第15天，复查骨穿显示骨髓中仍然有大量的原始幼稚淋巴细胞，这意味着洋洋的肿瘤细胞对一线治疗不敏感，需要采用二线方案治疗。通常来说，二线化疗意味着更高的化疗强度和更大的药物毒性，对于难治性患者，还意味着治疗个体化，需要步步为营。经过科室讨论，医生采用了国际上T-ALL较广泛采用的硼替佐米联合诱导化疗的方式，加大化疗强度。诱导缓解化疗结束后，洋洋接受了第四次骨穿，不幸的是，这次的结果显示他的骨髓中仍然存在大量的原始幼稚淋巴细胞，疾病未缓解。紧接着医生给洋洋采用了二线FLAG方案联合西达本胺。FLAG方案是目前国内外公认的难治复发白血病二线化疗方案，西达本胺则是我国自主研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，有研究认为对T-ALL有一定疗效。FLAG化疗结束后复查骨穿显示，洋洋骨髓中的肿瘤细胞终于下降到了5%以下，达到了较低的水平。但复查胸部CT，前纵隔包块缩小不明显。不久后洋洋又出现了难以忍受的双足疼痛，足部核磁显示足骨有白血病浸润，再次复查骨穿显示肿瘤细胞比例上升到了13%。
还记得发病初期，洋洋遍布全身的出血点和瘀斑吗？他的DIC是由白血病引起的，由于白血病病情持续不能得到控制，所以在治疗的过程中洋洋反复发生出血和血栓，使得常规化疗不能顺利完成。化疗后骨髓抑制期间，洋洋又先后出现了败血症、播散性曲霉菌病和疱疹病毒感染。播散性曲霉菌病在正常人中鲜有耳闻，但在白血病化疗患者，尤其是难治患者中却十分常见，严重者甚至可以致命。在这种情况下，洋洋不宜再接受高强度的化疗了。根据洋洋发病初期的骨髓流式免疫分型结果，结合国际国内最新治疗进展，医生给洋洋采用了CD38单克隆抗体的治疗。应用两剂单克隆抗体后，复查骨穿显示洋洋的骨髓终于获得了完全缓解，微小残留病变降到了10的-4次方数量级以下。但复查PET/CT仍有前纵隔占位，并存在肿瘤活性，于是血液内科为洋洋进行了挽救性异基因造血干细胞移植。2020年10月，洋洋父亲的骨髓和外周血造血干细胞回输进了洋洋体内。现在，洋洋已经移植后近1年了，监测骨穿仍是完全缓解状态。让我们期待洋洋最终可以和白血病说再见的一天。
什么是儿童急性淋巴细胞白血病？
ALL是儿童时期最常见的恶性肿瘤，我国统计年发病率为3-5/10万。主要起源于B系或T系的淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生、聚集，导致外周血白细胞数量急剧增多，引发白细胞瘀滞的表现；异常增生的白血病细胞可以抑制正常造血，导致贫血、血小板减少、中性粒细胞减少；白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾、肾脏、淋巴结、骨组织等，引起相应组织器官的病变。随着近年来医疗技术的发展，儿童ALL的疗效有了很大的提高，绝大部分患儿通过化疗可以获得完全缓解，也就是治愈，五年总体生存率可达80%以上。
如何诊断儿童急性淋巴细胞白血病？
人们外周血中的血细胞包括三大类：白细胞、红细胞、血小板，它们都是从骨髓中生长出来的。骨髓就像大树的根，外周血的血细胞则是大树的叶子，叶子出现了问题，需要从“根”上找原因。因此，对于血常规结果异常、高度怀疑血液系统恶性疾病的患儿，需要进行骨髓穿刺方能明确诊断。除了骨髓涂片细胞学检查，骨髓血检查还包括流式免疫分型、染色体核型、融合基因和基因突变。这些检查可以用一个医学术语“MICM分型”来概况，这个名字是由这些检查的英文单词首字母组成的。通过这一系列的骨髓检查，就可以明确白血病的类型，并得到一些预后相关的提示，使患者得到更精确的诊断。
如何治疗儿童急性淋巴细胞白血病？
首都儿科研究所在2009年就加入了由国家儿童医学中心牵头的中国儿童白血病协作组（CCLG），并作为协作组成员，与全国二十多家儿童血液中心一起开展ALL的临床研究，目前协作组成员单位共同采用CCLG-ALL2018方案进行ALL的治疗。该方案在12年前应用的CCLG-ALL2008方案的基础上，总结前期数据，结合目前的诊疗进展，对危险度分层、治疗方案进行了一定的调整，是目前国内较为普遍采用的ALL一线治疗方案。
对于洋洋这样的难治复发病人，除一线二线化疗外，还可以采用个体化的治疗，其中包括靶向治疗、免疫治疗等。近年来，免疫治疗逐渐成为治疗ALL的重要手段，急性B淋巴细胞白血病可以使用多种免疫治疗法，包括单克隆抗体、抗体-药物藕联物、双特异性T细胞衔接系统和细胞免疫疗法（CAR-T细胞、NK细胞）。而T-ALL的可选药物和治疗手段较少，且复发预后较差，免疫疗法的研究相对滞后。前文中提到洋洋采用的CD38单克隆抗体治疗，就是结合洋洋自身疾病的特点以及文献中的经验，对T-ALL免疫治疗的一种尝试。
异基因造血干细胞移植是目前唯一能够彻底治愈白血病的治疗方案。白血病的造血干细胞移植是通过高强度清髓性的化疗清除患儿的肿瘤细胞及免疫细胞，之后输注合适供者的造血干细胞，供者的干细胞会归巢到患者的骨髓中，最终在患者体内重建出一套供者的造血系统和免疫系统，从而对白血病发挥免疫监控的作用。根据患者人类白细胞抗原（HLA）配型的结果，可选择供者包括非血缘全合供者、脐带血供者、同胞全相合供者、亲缘半相合供者。对于洋洋来说，由于疾病进展快，没有充足的时间去准备非血缘供者移植；洋洋是独生子女，也没有同胞供者；他的父亲作为亲缘半相合供者，在挽救性移植时是最优选择。
白血病家庭护理需要注意哪些事项？
保护口腔黏膜
每次进食后用生理盐水为患儿漱口。
家长每天要用白光手电筒观察患儿口腔情况，如果分析患儿口腔有发红、发白、有破溃的情况及时到血液内科门诊就诊。
应选用软毛牙刷为患儿每天刷牙至少二次，如果血小板低于20×109/L时需暂停用刷牙，家长要使用棉球给孩子护理口腔，防止牙龈出血或损伤粘膜。
如果发现患儿嘴唇干裂，可以使用食用橄榄油外涂。
保护肛周黏膜
家长每晚用清水为患儿清洗肛周后，用黄连素水（2片黄连素+1000ml温水）/10毫升0.5%碘伏+1000毫升温水，坐浴10-15分钟。
每天要检查患儿的肛周情况，每次便后用清水清洗，如果家长发现孩子肛周发红或是破溃请于血液专业门诊就诊后遵医嘱用药。
饮食方面应注意
治疗过程中不可给患儿食用外购餐食，居家应自制餐食，住院期间选择医院食堂营养配餐。
如果患儿白细胞或中性粒细胞低于正常值时，吃水果的时候一定要加工至熟透，不吃表皮有破损或局部有腐败现象的水果。
食物原料新鲜，不能冰箱存放，不能食用生冷食品及剩饭剩菜。
家长不与患儿混用餐具，患儿餐具用后高温消毒。
其他注意事项
家长戴口罩（4小时要更换），接触患儿前要洗手。
家长一定要穿袜子，不要与孩子合睡，避免真菌感染。
化疗会使患儿的免疫力下降，如果患儿白细胞低于3×10^9/L，粒细胞低于1×10^9/L时，要对孩子进行保护性隔离，一定要减少亲属的探视，避免交叉感染。
患儿大小便要去卫生间，保证患儿每日大便通畅，如果出现排便困难或腹泻请及时到血液内科门诊就诊。
室内定时开窗通风，不养小动物，室内不要摆放植物，不给患儿玩毛绒玩具，垃圾桶一定要加盖。
关于首儿所血液内科
首都儿科研究所血液内科创建于1994年，现已发展成为集医疗、教学和科研为一体的临床科室。目前主要诊疗方向为儿童血液系统疾病、白血病、淋巴瘤、实体肿瘤的诊治、造血干细胞移植治疗血液系统良、恶性疾病、免疫缺陷病和溶酶体贮积症等疾病。像洋洋这样动用了多种治疗手段难治患儿在首儿所血液内科并不少见，但好在绝大多数白血病儿童都是治疗比较顺利的。这得益于血液内科对于治疗方案的整体规划和把控，在极其有限的空间里，合理的安排患儿的出入院时间，尽可能保障所有在首儿所血液内科住院的患儿都得到充分规律的诊治。
常见的问题
1、什么是白血病，孩子出现什么情况需要怀疑是白血病？
最早在19世纪中期，由法国医生最先观察到某些病人出现原因不明的贫血、乏力、发热、牙龈、皮下出血、肝、脾、淋巴结肿大现象，导致病人体质越来越弱，不久都会死亡，在他们的血液中发现大量的白色的细胞。在发明了显微镜以后，医生了解到这些大量的白色细胞就是过度克隆增殖的白细胞和其他原始幼稚细胞，因此将这种病命名为白血病。儿童白血病的诊断需要在专业的儿童血液科进行，需要行骨髓穿刺。如果出现上面描述的症状，或者无意中查血常规发现白细胞异常增多，涂片可以见到原始幼稚细胞，伴或不伴有不明原因的贫血和血小板减少，建议到儿童血液科就诊。
2、儿童白血病能治吗？预后如何？
肯定是可以治的，治疗效果也是不错的，一般认为儿童白血病的5年生存率在80-90%以上。儿童白血病是以治愈为治疗目的的，停药5年未复发的孩子之后疾病再复发的机会会大大减少，完全可以和正常人一样生活。
3、白血病会遗传吗？
白血病不属于遗传性疾病，但对于存在家族肿瘤易感性的人，白血病或其他实体肿瘤的发病几率可能会升高。对于发病年龄较小且有较多肿瘤家族史的白血病患儿，我们会进行全外显子测序，如果能找到肿瘤易感基因，并和家族中的肿瘤患者临床表现相符，可能能一部分解释孩子罹患白血病的病因。当然，白血病的病因复杂，发病机制尚未完全明确，即便是同卵双胞胎，其中一个孩子罹患白血病，另一个孩子也可以是完全健康的。