4 万儿童曾因疫苗染病，美国疫苗人体实验每一步都是用命换来的

​美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）16日宣布，其资助的美国首个候选冠状病毒疫苗1期临床试验16日正式开始，一位43岁的女性志愿者成为首个接种新冠病毒疫苗的人。

在美国疫苗监管过程中，具有里程碑意义的是1955 年的Cutter 实验室事件。Cutter 实验室制备的脊髓灰质炎疫苗，由于在用福尔马林灭活相应病毒时不够彻底，未能杀死所有病毒，12 万名儿童接种了Cutter 实验室的疫苗，结果造成4 万名儿童因此染病，其中260 人瘫痪，110 人死亡。

疫苗是用病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。它有效地预防、控制传染病的发生和流行，捍卫着个体和公众的健康。根据我国《疫苗流通和预防接种管理条例》第二条的规定，疫苗是“指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品”。疫苗作为关系人民群众健康，关系公共卫生安全和国家安全的特殊产品，对其安全加以监管，具有紧迫意义。

一、美国疫苗监管的制度演进

在美国疫苗监管过程中，具有里程碑意义的是1955 年的Cutter 实验室事件。

这一事件导致对疫苗规定了更为严格的标准，进行了更为严格的控制。也导致美国国立卫生研究院将所属的生物制品控制实验室升格为下辖7 个实验室、具有独立实体地位的生物标准部，同时促使了疫苗不良反应监测体系的建立。

1972 年7 月1 日，生物标准部成建制地并入美国食品药品管理局（FDA）。目前，美国FDA的生物制品审评和研究中心（CBER）在疫苗监管中发挥着重要作用，疫苗监管不仅要依据公共卫生服务法的规定，还要遵守联邦食品、药品和化妆品法及相关药品规章中的要求。

FDA 还针对疫苗类生物制品的研究开发、生产和控制、标签和说明书、不良事件报告等事项，颁布了大量的技术指南，如《研发用于传染性疾病的预防性和治疗性疫苗的毒性研究注意事项》《研发用于预防全球性传染病的疫苗的一般原则》《疫苗或相关产品化学、生产和控制信息及生产场所描述信息的内容和格式》《FDA 对于标签中警示语、使用说明和预警信息的审评要求》《如何完成疫苗不良事件报告系统表格》等。

二、美国疫苗监管的现行框架

1、疫苗的非临床研究和临床研究。

在美国，对疫苗类生物制品的非临床研究和临床研究都提出了严格的要求。开展疫苗非临床研究的安全性评估，意在为开展临床试验提供支持，确定安全计量，更好权衡疫苗研发的风险收益，识别可能的或未知的毒性和靶器官。

在开展安全性评估时，还应考虑疫苗本身固有的毒性、杂质或污染物的毒性、组分之间相互作用产生的毒性，以及与引发免疫反应相关的毒性。

疫苗研发的申办者在开展疫苗临床实验之前，必须向美国食品药品管理局提交研究用新药申请，在申请中需要描述疫苗质量控制方法、疫苗安全信息、临床实验方案等，申办者申请如获批准，则可开展共分三期的疫苗临床实验。

在三期临床试验成功完成之后，申办者可向FDA 提交生物制品许可申请，FDA 在疫苗审评中可能会征求“疫苗和相关生物制品咨询委员会”的意见。

2、疫苗的生产许可程序。

疫苗类产品要获得美国FDA 的生产许可，需要证明该产品是安全、纯净和有效的；制造、加工、包装和保存该产品的设施应符合标准，足以确保产品的安全、纯净和有效；申请人需同意接受检查；该产品的生产过程必须遵守药品生产质量管理规范(GMP)。

在完成三期临床试验之后，申请人可以向FDA 提交生物制品许可申请。许可申请必须向FDA 审评团队提供所需的有效性和安全性信息，以便对申请信息进行风险收益评估。在审评过程中，还需对生产设施进行检查，还有可能需要向FDA的“疫苗及相关生物制品咨询委员会”进行咨询。

在审评结束后，FDA 做出是否批准申请的决定。如果不予批准，应向申请人发出回复函（Response letter）。在回复函中，除说明不予批准的决定外，还应详细说明其认定的申请中存在的全部缺陷。在可能的情况下，还应就申请人的许可申请给出适当的建议。

3、疫苗生产过程的质量控制。

本文所阐述的生产过程质量控制，主要是指疫苗类制品不同于一般生物制品的质量控制措施，具体包括对活疫苗加工人员和生产区域的要求，对稀释剂、佐剂、防腐剂等疫苗组成物质的质量要求，以及对每批次产品的质量监控。

（1）活疫苗加工的控制要求

必须对活疫苗审查加工施加适当的控制，以防止其他产品和同一建筑物内其他生产区域之间的交叉污染。作为对人员的要求，在活疫苗生产过程中，只允许与疫苗株培养、疫苗生产和设备维护确切相关的人员进入专用生产区域，以防止交叉污染。

临时参观者任何情况下不得进入此区域，其他工作人员需要在监督下才能进入该区域，在进入活疫苗加工区之前，所穿着服装应更换为适当的实验服。

（2）对疫苗组成物质的质量要求

疫苗使用所有成分必须符合纯度和质量的公认标准。疫苗中使用的包括防腐剂、外来蛋白质、抗生素、稀释剂在内的任何成分，都不能对疫苗安全性、有效性造成不利影响。

（3）每批次产品的质量监控

美国FDA 在疫苗及疫苗生产工艺获许可后，继续监督疫苗生产，以持续确保疫苗安全。监管部门可以对疫苗生产设施进行检查。FDA 可以要求疫苗生产企业提交对每一批次疫苗产品的效力、安全性和纯度的自检结果，还可以要求生产企业提交每一批次疫苗产品的样品，用于监管部门检验。

但当监管部门认为企业采取了某种替代性程序，足以确保疫苗安全性、纯度和效价时，美国FDA 的生物制品审评和研究中心（CBER）可以决定，不要求企业提交自检结果和样品。

4、疫苗储存和处理。

美国对疫苗全生命周期进行严格监管，疫苗储存和处理不当，也有可能减弱疫苗效价，导致接种者产生不完全的免疫反应。因此有必要对疫苗储存和处理加以规范。

5、疫苗标签和说明书信息。

疫苗制品标签和说明书标识内容应经过美国FDA 的事先审查，应标识有该产品名称、生产商的名称、地址和许可证号、保存温度、有效期、警示信息等，警示信息要对疫苗的严重不良反应、可能安全风险等予以充分描述，从而让疫苗接种服务提供者理解疫苗的适当用途、潜在风险。

6、疫苗不良事件报告系统。

美国有较为发达的疫苗不良事件报告系统（Vaccine adverse event reporting system，简称VAERS），由美国疾病控制和预防中心与FDA共同管理。建立这个报告系统的目的在于查明最新的、独特或罕见的疫苗不良事件；监控已知不良事件的增加；查明特定不良事件中蕴含的风险因素；根据已报告不良事件的数量或类别，识别相应的疫苗生产批次；评估新疫苗的安全性。

7、对疫苗的处置与召回。

美国FDA 的生物制品审评和研究中心(CBER) 组成了一支由下设疫苗研究和审评办公室负责，并由下设的生物统计和流行病学办公室（OBE）， 沟通、培训和生产商援助办公室（OCTMA）， 执法和生物制品质量办公室（OCBQ），主任办公室（OD）等部门代表组成的疫苗安全团队（VST），对疫苗安全问题做出快速反应。当美国FDA 认为已上市疫苗对公众健康有即刻的或实质性的危险时，可责令疫苗生产商将其疫苗召回或下架。

（保留所有权利，转载请注明作者和“制度开门”。资料来源：资料来源：资料来源：宋华琳：美国疫苗监管法律制度评介及启示，中国食品药品监管.2018.8）