CDK4/6抑制剂“首次进军”绝经前乳腺癌！
编译：oyasimi
来源：肿瘤资讯
作为CDK4/6抑制剂三巨头之一的Ribociclib，在MONALEESA-2研究中证明了其与来曲唑联用在HR+HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗中改善PFS的价值。MONALEESA-7作为MONALEESA-2的姐妹系列，旨在探究Ribociclib在绝经前乳腺癌中的疗效。这是CDK4/6抑制剂第一次进军绝经前乳腺癌。
背景
乳腺癌是全球女性最高发的癌症。在美国，20%的乳腺癌患者诊断时年龄在50岁以下；在亚太地区，50岁以下乳腺癌患者约占42%；在欧洲及拉丁美洲，约占50%。这个年龄段的乳腺癌有2/3为HR+HER2-乳腺癌，此类乳腺癌的一线标准治疗为内分泌治疗联合卵巢抑制。然而，内分泌耐药常导致内分泌治疗失败。在既往对于绝经后乳腺癌的研究中，证实CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-乳腺癌中改善PFS的作用，基于此，CDK4/6抑制剂（ribociclib, palbociclib, and abemaciclib）已先后通过FDA审批。因此，到目前为止，CDK4/6抑制剂的适应症仍局限在绝经后乳腺癌。Ribociclib是一种可口服的靶向小分子抑制剂，为进一步研究CDK4/6抑制剂在绝经前乳腺癌中的疗效，MONALEESA-7等系列试验开展。
方法
MONALEEA-7是一项随机双盲安慰剂对照的III期临床试验，共纳入来自30个国家188个中心的672例患者，均为18-59岁绝经前或围绝经期HR+HER2-乳腺癌患者，一线化疗失败的患者不是排除标准。患者随机化分层因素包括是否肝或肺的转移、是否经过拯救性化疗以及联合的内分泌治疗药物，1:1随机化后分入Ribociclib口服治疗组或安慰剂组。HR与HER2表达由当地实验室确定。两组的内分泌用药为口服三苯氧胺(20 mg)或非甾体类AI（来曲唑 2.5mg或阿那曲唑1mg），两组患者均给予卵巢抑制剂戈舍瑞林3.6mg，Ribociclib口服治疗组给予Ribociclib 600mg/天，服用3周后停用1周，以4周为一个疗程，直至疾病进展或因不可耐受的毒副作用而停药。可以允许Ribociclib的剂量减半，但内分泌治疗药物的剂量减半是不允许的。在治疗过程中持续随访，检测毒副作用。
本研究的主要研究终点是研究者评估的PFS，定义为从随机至RECIST标准评估的疾病进展或任何原因的死亡。次要研究终点为OS，定义为从随机化至任何原因的死亡。其他研究终点包括整体响应、临床获益、缓解时间、生活质量等。
研究数据截止日期为2017年8月20日，PFS、OS等通过cox回归模型计算，同时统计95%可信区间（95%CI）和风险比(HR)；敏感性分析采用log-rank检验；达到客观缓解及临床获益的患者通过卡方检验比较两组间的差异；亚组分析通过cox回归计算。本研究ClinicalTrials.gov登记号为NCT02278120。
图1 MONALEESA-7研究设计
结果
672例患者随机化后分入两组，335例Ribociclib口服治疗组，337例安慰剂对照组，基线特征平衡。268例患者接受了之前在辅助或新辅助治疗中所使用的内分泌药物，174例试验组与121例安慰剂组截止2017年8月20日仍在接受治疗。中位随访时间为19.2个月（16.2-23.2个月）；318例患者出现PFS事件，在实验组131例，安慰剂组187例，达到了其主要研究终点。Ribociclib治疗组中位PFS为23.8个月（95%CI 19.2-NA），安慰剂组PFS为13.0个月（11.0-16.4），两组间HR 0.55, 95% CI 0.44–0.69; p<0.0001。
图2 两组间的PFS比较
亚组分析显示，联合内分泌治疗为三苯氧胺的患者，Ribociclib组中位PFS为22.1个月（95%CI 16.6-24.7），安慰剂组为11.0个月（95%CI 9.1-16.4），HR 0.59, 95% CI 0.39–0.88；联合内分泌治疗为芳香化酶抑制剂的患者，Ribociclib组中位PFS为27.5个月（95%CI 19.1-NA），安慰剂组为13.8个月（95%CI 12.6-17.4），HR 0.57, 95% CI 0.44–0.74。
敏感性分析显示，Ribociclib组中位PFS为23.8个月（95%CI 19.4-NA），安慰剂组为13.3个月（95%CI 11.1-16.5），HR 0.55, 95% CI 0.44–0.69; p<0.0001。
图3 PFS的亚组分析
OS为次要研究终点，在截止期前共记录了89名患者的死亡事件，Ribociclib组89人，安慰剂组46人。该研究的OS仍在随访因此尚未揭盲，在ITT人群中，基线可测量的患者的整体响应和临床获益比例均在Ribociclib组中较高，6个月的整体响应概率为35.1% (95% CI 30.1–40.6)，对照组仅为24.6% (20.2–29.6)。响应时间为Ribociclib组21.3 个月 (95% CI 18.3–NA)，对照组17.5 个月 (12.0–NA)。在改善患者癌症疼痛方面，Ribociclib组也有获益。最常见的3级4级不良事件为粒缺(Ribociclib组203例，安慰剂组12例)，白细胞减少(Ribociclib组48例，安慰剂组4例)，谷丙转氨酶升高(Ribociclib组18例，安慰剂组5例)等。两组中发生的心脏不良事件都在可控范围内。
严重的不良事件共发生99例，Ribociclib组60例，对照组39例；11例治疗后30天内死亡事件，Ribociclib组5例，对照组6例，大多数死亡在疾病进展，2例是由于颅内出血。未出现Ribociclib导致死亡事件。Ribociclib组患者的中位治疗时间为15.2个月(IQR 9.0–19.8)，安慰剂组为12.0 个月 (4.6–17.4)。
结论
该III期MONALEESA-7研究显示，在绝经前HR+HER2-乳腺癌患者中，Ribociclib联合内分泌治疗可较单纯内分泌治疗改善PFS。这项研究填补了绝经前乳腺癌CDK4/6抑制剂研究的空白，进一步支持了CDK4/6抑制剂的疗效，为绝经前乳腺癌治疗提供了新的选择。
参考文献
Tripathy D, Im S, Colleoni M et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.
责任编辑：肿瘤资讯-贾老师
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