ER-2阴性乳腺癌辅助化疗特定条件下的化疗方案

作者：周济春

来源：邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心

周济春博士

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科 主治医师

耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学 博士后

临床方面严格按照循证原则，开展以乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究

获2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”最具潜力年轻肿瘤医生称号，担任《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编辑委员会委员，《肿瘤综合治疗电子杂志》编委，《转化医学电子杂志》编辑委员会青年编委，Annals of Translational Medicine 专栏编辑

负责和以主要成员身份参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Oncogene, Nucleic Acids Research，EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，累计影响因子超过120分，被他人引用次数超过600次。

内容提示

• 随着临床研究的不断开展，乳腺癌的辅助化疗方案逐步优化，针对某一具体患者可以选择的化疗方案层出不穷。总体而言，诸多化疗方案可能均会使患者获益。但如何将不同化疗方案的证据级别、患者可能获益的程度、毒副反应、药物可及性等因素进行综合考虑，以制定最合适的个体化治疗方案仍然是临床医生需要思考的问题。
• NCCN指南在2017年9月开始对临床治疗方案进行分级管理，其中对化疗方案的选择从既往的“优选方案”与“其他可选方案”的二级方案推荐，过渡到“优选方案”、“特定条件下可选方案”和“其他可选方案”的三级方案推荐。这一改变契合临床精准治疗的初衷，必将更好的指导乳腺癌个体化精准治疗。
• 最新的2018版的乳腺癌NCCN指南将ddAC，AC，CMF，AC-Pw作为HER2阴性乳腺癌辅助化疗“特定条件下可选方案”。其中AC-Pw方案的证据来源于经典的ECOG1199研究。尽管该研究存在一些不足之处，但其研究结果对乳腺癌化疗方案的选择具有深远的影响。

2018年最新的乳腺癌NCCN指南在以往指南的基础上进行了一系列的更新。其中对于治疗方案推荐方案分级推荐方面做了重大改变：

• 在2017版及之前的NCCN指南中，辅助化疗的推荐方案分为两级推荐，即“优选方案”和“其他可选方案”。
• 而2018版对其进行了修正，将辅助化疗方案分为三级，分别为“优选方案”、“特定条件下可选方案”和“其他可选方案”。

包括ASCO在内的学术团体均对此进行的重点报道。从NCCN官方发布的信息来看，这种分级管理的方法参照NCCN多发性骨髓瘤的指南演变来，主要基于化疗方案的有效性、安全性、证据级别及药物可及性进行考量。

针对HER2阴性乳腺癌，2018版乳腺癌NCCN指南推荐的辅助化疗方案，其中特定条件下可选方案主要包括：ddAC，AC，CMF及AC-Pw。为什么将这些方案推荐为“特定条件下的可选方案呢？

首先通过乳腺癌辅助化疗方案的演变历程，可以大致看到2018版乳腺癌NCCN指南推荐化疗方案在整个乳腺癌化疗方案演变过程中的位置。其中标记为淡蓝色的即是2018版乳腺癌NCCN推荐的“特定条件下的可选方案”。

但是在2018版NCCN乳腺癌指南中，并未对这种分级方式进行评论和解释。在指南的辅助化疗方案讨论部分，仍然沿用2017版乳腺癌NCCN指南的分级推荐，仅包括“优选方案”和“其他可推荐方案”。其中的缘由，值得每位读者深思。

总体而言，NCCN指南在治疗方案的推荐方面，特别在系统治疗方面，一直给人以“粗放”的印象。除了基于激素受体、HER2、瘤大小和淋巴结状态等常用临床病理因素进行推荐是否化疗外，具体方案的选择始终有“避而不谈”的嫌疑。因此，2018版指南由原来的二级分类推荐到三级分类推荐，可以认为已经是较大的突破。

我国最新2018版CSCO乳腺癌指南，首先对患者的复发风险进行分层，然后根据不同复发风险分别有三类不同级别的推荐方案。单纯就对临床医生的临床指导而言，相比NCCN指南，CSCO乳腺癌指南似乎更加贴近临床。

基于2018版乳腺癌NCCN指南推荐的HER2阴性乳腺癌辅助化疗方案，从“特定条件下可选方案”（ddAC，AC，CMF及AC-Pw）中选择了AC-Pw方案进行解读。 Milan研究证实CMF方案的有效性，NSABP B-15研究证实了AC方案等效于CMF方案，而ddAC方案则是从C9741研究（ddAC-P）中演化而来。NCCN为何将ddAC，AC，CMF等其他方案列为“特定条件下可选方案”的缘由同样不得而知。

AC-Pw方案的证据来自于经典的ECOG1199研究。该研究在2008年于NEJM上第一次公布了随访5.3年结果，后续在2015年于JCO上发布了随访12.1年的更新结果。

ECOG1199试验

研究背景

首先来看ECOG1199研究发起的背景：当时NSABP B-28和CALGB 9344研究已证实AC-P3w对于淋巴结阳性可手术患者的有效性。同时BCIRG 001研究证实了TAC方案优于FAC方案。基础研究及间接的临床证据提示：多西他赛优于紫杉醇，而单周紫杉醇方案要优于三周紫杉醇方案。在转移性乳腺癌中已经证实3周疗多西他赛方案优于3周紫杉醇方案，单周紫杉醇方案优于三周紫杉醇方案。因此如何选择有效的紫杉类药物（多西他赛 vs 紫杉醇）以及给药方案（单周 vs 三周）在当时是亟需解决的临床问题。

研究设计

ECOG1199研究纳入的入群为T1-3N1-2或高危T2-3N0的乳腺癌患者。入组后均先接受AC方案*4（AC A-60mg/m2 C-600mg/m2每3周）放疗，随后随机分成4组，分别为P3（紫杉醇3周方案）*4，P1（紫杉醇单周方案）*12，D3（多西他赛3周方案）*4，D1（多西他赛单周方案）*12。研究设计采用2×2析因设计。主要终点为DFS，包括无复发死亡，对侧乳腺癌以及复发致死（死亡为复发首发表现）等。分层因素包括HR表达及淋巴结状态等。事后探索性分析为不同HR表达与HER2表达亚组分析。

统计分析方面，ECOG1199研究根据2×2析因设计，分别设立主要比较指标和次要比较指标。其中主要比较指标为比较不同种类紫杉类药物（多西他赛 vs 紫杉醇）以及给药方案（单周 vs 三周）之间是否存在差异。次要比较指标为P1，D1，D3与当时作为标准治疗方案的P3进行比较。

同时设定若主要比较没有差异，后续关于次要比较的分析属于事后和探索性分析。

最后入组人群及完成研究情况一览表

各组之间临床病理特征分布均衡

治疗完成率

在治疗方案的完成情况方面，所有四组人群的AC方案完成率达到97%。在紫杉类药物治疗方面：P3组接受了预定剂量的95%，较其他各组高。而D1组高达40%的人群需要降低剂量，仅75%的人群完成了预定剂量，11%的人群接受了小于50%的预定剂量。

研究结果

根据统计分析计划，首先统计了主要比较指标的情况：发现不同种类紫杉类药物（多西他赛 vs 紫杉醇）以及给药方案（单周 vs 三周）之间均无差异（5.3年与12.1年）。研究者通过Cox比例风险模型分析其可能的原因为多西他赛和单周方案之间存在交互性，影响了主要比较指标的结果。

ECOG1199研究在2008年发表时，日本的学者就提出质疑：主要比较指标没差异的情况下，后续的分析的可信度如何？（letter to editor）

ECOG1199研究PI Joseph Sparano教授回复认为上述提到的交互作用影响了主要比较指标，但对次要比较指标无影响，因此次要比较指标仍然是可信的。（author response）

再来看2015年ECOG1199研究发表于JCO时的描述，在统计分析论述中直接明确描述若主要比较没有差异，后续关于次要比较的分析属于事后和探索性分析（注：2008年NEJM发表时无此描述）。根据这个界定，ECOG1199后续的分析（包括DFS，OS及亚组分析）均属于事后探索性分析。

事后探索性分析

ECOG1199研究12.1年的随访结果提示，在DFS方面P1和D3均优于P3，在OS方面P1和D3较P3为临界获益。而D1与P3相比，不管是DFS还是OS方面均无获益。

在总体入组人群中，5.3年随访时共发生死亡事件686例，DFS事件1058例，到了12.1年，死亡事件达到1283例，DFS事件增加至1639例，提示辅助化疗后，随着随访时间的延长，DFS和死亡事件仍然在不断增加。

比较5.3年随访和12.1年随访，12.1年时在DFS方面P1和D3仍均优于P3，但P1的优势较5.3年时有缩小趋势，而D3的优势有扩大趋势。

在三阴性乳腺癌中，在5.3年随访时，不管是在DFS还OS方面，均未见到P1优于P3的证据，但随着随访时间延长至12.1年，不管是DFS还是OS，P1均优于P3。

根据ECOG1199研究预设的亚组探索性分析，在三阴性乳腺癌亚组中，不管是DFS还是OS，P1均优于P3。而D1和D3均与P3无显著差异。

根据ECOG1199研究预设的亚组探索性分析，在HR+乳腺癌亚组中，不管是DFS还是OS，P1和D1均未优于P3。而D3较P3在DFS方面可以使此亚组患者获益，尽管OS方面也无统计学差异。

根据ECOG1199研究预设的亚组探索性分析，在HER2阳性乳腺癌亚组中，不管是DFS还是OS，P1，D1，D3与P3相比均无显著性获益。

ECOG1199未对预设的淋巴结状态等预设分层因素进行亚组分析。

此外ECOG1199研究还探索了肥胖，种族，分子分型与化疗结果的关系，此前结果已发表在Cancer和JNCI上。2015年随着随访时间延长再次对此进行更新，结果提示三阴性乳腺癌在术后5年内存在复发风险高峰，而HR阳性乳腺癌在术后5年内复发风险相对较低，但5年以后复发风险持续存在。特别是HR阳性的肥胖患者在术后3-8年内的复发风险高于其分子亚型及非肥胖患者。

ECOG1199研究提示在不同化疗方案在毒反应方面存在差异。首先与P3（30%）相比，P1（28%）并未显著增加毒副反应。D3较P3毒副反应显著增加（71%），主要由于由于中性粒细胞减少，以及由此导致的发热和感染。D1毒副反应较P3毒副反应同样显著增加（45%）。此外，P1的毒副反应主要表现在周围神经毒性方面。

研究结论

最后再将ECOG1199研究放在2018年最新版的乳腺癌NCCN中进行考量。由Sparano教授作为PI的ECOG1199研究通过2008年和2015年两篇重磅文章的发表，向临床医生揭示了AC-Pw方案与AC-Pq3w方案相比更加适合于淋巴结阳性或淋巴结阴性存在高危因素的三阴性乳腺癌，10年的DFS和OS可分别达到69%和75%。因此AC-Pw方案可以作为三阴性乳腺癌辅助治疗的“特定条件性的可选方案”。