PCSK9的无限可能：口服终生降血脂、联合PD-1抗肿瘤

PCSK9抗体与他汀相比，阻挡其创造业绩神话的一个是价格，一个是便捷性。近期，有关PCSK9抗体可口服，且长久有效的研究逐步披露。另外，《Nature》杂志上的一篇文章揭示了PCSK9联合PD-1，具有协同抑制肿瘤生长和增敏的效果，让人期待。

——PCSK9 有望实现口服长效——

2019年11月，诺华97亿美元收购The Medicine Company，获得其靶向PCSK9的RNAi疗法Inclisiran。

Inclisiran的三期临床顺利完成，药效与PCSK9抗体相当，但重要的是，Inclisiran仅需每半年给药一次。

2021年5月，Science Translational Medicine发表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反义寡核苷酸（ASO）药物AZD8233的研究文章。AZD8233目前处于二期临床研究阶段，或将实现PCSK9靶点药物的口服给药。

口服药物和半年一次都不是PCSK9的重点，2021年5月19日，Nature期刊发表宾大与Beam Therapeutics科学家合作发表的研究文章，通过CRISPR体内基因编辑，可以实现一次给药终生有效的目标。

本文中研究人员通过LNP递送到肝脏，一次给药可以有效敲除肝脏PCSK9的表达，有效性可以终生维持。（以上内容摘自Armstrong 公号，并下载原文研读确证过）

实现了饱受诟病的服用方式，特别如若真正实现长效控制的话，PCSK9将真正能与他汀一战。

——PCSK9 与 PD-1的协同抗肿瘤可能——

以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的成功，开启了肿瘤免疫治疗的时代，也在逐步改写各个癌种的治疗方案，但免疫检查点抑制剂只能使10%-30%的患者治疗后长期生存率获益，大多数癌症患者仍然无效。因此，如何提高免疫检查点抑制剂的普遍适用性，已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向。

2020年11月11日，发表于《Nature》杂志上的一项研究，让同样研究火热的PCSK9与PD-1联系在一起。来自杜克大学、中山大学、上海交大、复旦大学等单位合作的一篇文章，揭示了PCSK9（抑制调控胆固醇代谢的关键蛋白）对肿瘤免疫治疗的潜力，能够有效提高肿瘤对对免疫检查点抑制剂的响应。

研究结果表明，抑制PCSK9是增强免疫检查点抑制剂疗效的一种有前途的方法。中和PCSK9可能能够促进T细胞的瘤内浸润，从而使肿瘤对免疫检查点治疗更敏感。该研究为未来在癌症患者中开展调查“PCSK9抑制剂+免疫检查点抑制剂”这种联合治疗策略的临床试验提供了令人信服的理论依据。

——PCSK9 抑制剂的市场潜力——

对于降血脂市场的觊觎，PCSK9抑制剂的出现，是对他汀为王时代最具威胁的挑战。目前已上市的PCSK9抑制剂，作为降低血脂和心血管事件风险的二三线治疗方案已经比较可靠，但他汀类药物凭借极其充分的临床证据，仍是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，这也意味着在跑赢众多同类竞争者后，上市后，PCSK9抑制剂的重点市场还是作为他汀类药物的补充或针对他汀不耐受患者。

根据《中国心血管病报告2018》及弗若斯特沙利文行研报告分析来看，中国高胆固醇血脂市场未来增长规模可期。

中国的高胆固醇血症患病率从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到116.7百万人。

PCSK9抑制剂的其中一种主要目标适应症为高胆固醇血症。这一适应症人群，他汀的口服方便及多年宣教，特别是集采后的进一步降价，让他汀在该领域的龙头地位，仍然不可撼动。所以，中国PCSK9抑制剂所针对的市场，最精确的估测，应该是根据对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的数量得出。上图说明中国高胆固醇血症的过往和预计患病率预计2023年中国PCSK9市场将增长至149.5百万美元，从2019年到2023年的复合年均增长率为139.7%，到2030年将进一步增至13亿美元，从2023年到2030年的复合年均增长率为36.9%。

足够有前景诱惑力的市场，自然竞争者众。在梳理主要的竞争企业前，首先，我们来看下PCSK9结构及作用机制。

——PCSK9 的庐山真面目——

PCSK9 的晶体结构

PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在健康人体中，LDL-R与LDL-C结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，二者解离后LDL-R重新回到肝细胞表面。PCSK9与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面LDL-R，与之相互作用形成的PCSK9/LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面。如此可以降低肝细胞表面的LDL-R，使得肝脏清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。针对于PCSK9靶点的抑制剂，就自然成为降低LDL-C水平的利器。

——研发种类——

目前主要的在研类型有单抗类、干扰小RNA类、反义寡核苷酸类、小分子类，从临床试验申请情况来看，主要以单抗为主。

目前，已有两款药物获批上市，分别是Alirocumab和Evolocumab，两者都是完全人源化的单克隆抗体，能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解。于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是，肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。

——在研项目——

除了获批上市的 依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），目前全球有多款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段。国内有多家公司的项目处于II/III期临床，如君实生物的ongericimab（抗体）、信达生物的tafolecimab（抗体）、康融东方的ebronucimab（抗体）、西威埃医药的CVI-LM001（小分子）、恒瑞医药的SHR1209（抗体）。

目前，临床推进速度较快，适应症覆盖较全的是康融东方。

AK102的申请企业康融东方注册成立于2017年2月22日，康融东方是由东瑞制药和中山康方生物医药成立的合资公司。

从CDE官网搜索，发现AK102的适应症布局非常全，且多项研究已经推进到临床II期，Ebronucimab (AK102)有望成为首款中国本土开发并销售予中国大量心血管病患者人口的PCSK9候选药物。如若临床能按期完成，将获批用于治疗获得性和遗传性高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。这种全面适应症的覆盖，将是AK102卡位取胜的关键。