八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

文 / 癌度
2020-03-04 13:56
"八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

如果一种癌症的突变位点有8种药物可以用,那如何去选择反而成了个大问题,这八种药物孰强孰弱,怎么样的选择才是最好的?

今天癌度给大家分享一篇文献,针对肺癌的MET这个突变位点,分别研究8种靶向药物的适用性。

肺癌的MET突变位点比例并不少,MET基因的突变形式包含MET基因扩增,以及MET基因的14号外显子跳跃突变,其中MET基因的14号外显子跳跃突变及点突变是最近发现的突变形式,成为新的治疗靶点,据报道MET基因外显子14跳跃突变的存在率约为3%。另外在EGFR或ALK驱动突变的肺癌患者里,也会出现MET基因的14外显子突变导致的耐药。

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

目前针对MET基因14外显子有克唑替尼,卡博替尼,INC280这些大家耳熟能详的药物,但是目前MET这个位点已经有8种药物了。

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

八种MET靶向药物都是谁?

MET靶点的靶向药物一般分为三类,区分的方式是药物跟MET蛋白的结合位点和结合方式。

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I型MET抑制剂主要是ATP的竞争性抑制剂,它们会与突变的MET的活性形式结合,结合到ATP的结合口袋里去,也就是本来MET这个起坏作用的蛋白质需要频繁地结合ATP这个能量分子,结果药物分子冒充钻进去了,阻止了癌变的MET蛋白获得能量,表现在癌细胞失去了活性。根据与一个氨基酸G1163的结合形式,I型MET抑制剂又分为Ia和Ib,其中大家比较熟知的克唑替尼属于Ia,其他的如capmatinib(代号INC280)、tepotinibsavolitinib属于Ib类。

II型MET抑制剂也是ATP类似物,他们与非活性状态的MET蛋白结合,代表性的药物有卡博替尼、merestinib和glesatinib

Tivantinib是属于III型抑制剂。

不管是哪种MET抑制剂,都避免不了耐药的问题。另外其他驱动基因突变导致的肺癌,也有MET基因14外显子跳跃突变捣乱,那么究竟是那些位点突变了?分别适用什么药物?咱们接下来往下看。

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

MET靶点,八种靶向药物的PK

需要注意的是,这个研究是体外试验。但是这里的药物敏感,耐药结论仍具有启示意义。

这8种药物,除去第三类MET抑制剂Tivantinib之外,其他的药物的IC50数值都小于30nm。Tivantinib的IC50数值大于200nm这个活性是抑制不住癌细胞的。因为IC50数值越大,表明抑制这个致癌的蛋白吃的药物越多,人体总不能按公斤、按吨吃一个药物,只能是一个小药丸,所以这要求药物抑制致癌的蛋白的IC50数值越低越好,以上这些药物中INC280的IC50数值是最低的

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

如果药物使用的时间长了,药物浓度高了。一般而言就出现二次耐药突变,对于Capmatinib(INC280)和merestinib,发生了二次耐药突变,则IC50数值会增加到4倍以上,也就是耐药了。但是奇怪的是glesatinib没有找到任何的二次突变。

这个研究通过模拟和诱变发现了80个可以导致MET靶向药物耐药的二次突变,其中26个是不同的错义突变。

1)D1228和Y1230是I型MET靶点药物常见的突变位点,占比高达64%。

2)L1195和F1200是II型MET靶向药物常见的突变位点,其中F1200占比达72%。

3)G1163仅在对克唑替尼和tepotinib耐药的癌细胞中被发现。

4)G1090和V1092在除去tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。

那么既然存在了这些耐药的位点了,那么它们又该如何压制呢。该研究也做了阐释。

■ 如果存在Y1230C/D/S/H/N或者D1228E/G/H/N,那么I型MET抑制剂就不行了,但是可以使用II型MET抑制剂,也就是克唑替尼和INC280是不行了,只能使用卡博替尼。

■ D1228A/Y显示出对所有II型MET抑制剂有中等的耐药性。

■ L1195F/V和F1200I/L对II型MET抑制剂耐药,但是Ib型MET抑制剂可以使用。也就是卡博替尼不管用,但INC280可能有效,注意克唑替尼是Ia型,这个时候是不能用的。

■ G1163E/R这个突变位点,capmatinib和merestinib比大家比较熟悉的克唑替尼或卡博替尼效果好一些,主要是IC50数值低。

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

八种抗癌药的PK:孰强孰弱,患者该怎么选?

给我们的启示

临床研究发现INC280,也就是capmatinib在人体有很高的疗效,实际的体外实验也确实如此,INC280的IC50数值是最低的,II期临床试验表明INC280的治疗应答率是72%,高于克唑替尼(治疗应答率是32%)和tepotinib(治疗应答率是59%)。

我们看上面的结论可以了解,在出现MET靶向药物耐药的时候,换一个药物可能会管用,但不是一直都有效果的。必要的时候还是要明确究竟是什么突变位点,然后结合临床研究数据,针对性地换药。

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参考文献:

Fujino T, et al, Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro, Journal of Thoracic Oncology (2019)

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