听权威肿瘤专家讲述：甲胎蛋白阳性胃癌目前的发展

引用本文：李洋, 田艳涛. AFP阳性胃癌的研究现状及展望[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2019, 11(2): 9-13.

作者单位：国家癌症中心 / 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科

基金项目：国家自然科学基金（81772642）

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2859.shtml

胃癌是世界范围内威胁人类健康的重要疾病之一，具有较高的发病率和死亡率[1]。胃癌除常见的腺癌以外，同时具有乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌及肝样腺癌等多种少见的类型[2,3]。其中甲胎蛋白阳性胃癌（alpha fetoprotein positive gastric cancer，AFPGC）因其独特的组织病理学特征使临床诊断、治疗存在一定的难度和争议。研究AFPGC将有利于指导临床诊断、治疗以及随访复查。

1 AFPGC的定义及概念演化

临床认为AFPGC是指在排除肝炎、肝硬化、肝细胞癌及生殖细胞恶性肿瘤等其他可能产生甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的疾病后，经病理组织学证实伴有血清AFP水平升高的胃癌[4-7]。AFPGC的概念随着病理学研究的进展也发生着变化，从最初的肝样腺癌到现在的产AFP胃癌，不断丰富着AFPGC的内涵。

1970年Bourreille等最先报道1例产生AFP并伴肝转移的胃腺癌。随后Ishikura等报道7例产生AFP的胃腺癌，并将其命名为肝样腺癌。产AFP的概念来源于1970年日本的报道，1例胃癌患者出现了血清AFP水平的升高，尸检发现该患者合并肝转移[6,8]。最初对AFPGC的定义是基于AFP水平升高，而胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）的定义则是基于组织学肝细胞样分化和血清学AFP水平升高的诊断。在临床中发现，胃癌伴随AFP水平升高并不少见，或者胃癌伴随肝转移时AFP水平也会轻度升高[9]。因此在临床工作中会对AFP水平进行限定，文献报道的标准有25 ng/ml或者40 ng/ml，亦或免疫组化提示AFP阳性[10]。AFPGC和HAS的概念有重合但不完全相同，AFPGC从临床角度描述AFP阳性的胃癌，而HAS则从病理学角度描述肝细胞样分化的胃癌，而且并非所有的HAS都伴有AFP水平的升高，据文献报道，AFP在HAS中的阳性率为54% ～ 87%[6,7,11]。可以说HAS是包含于AFPGC大概念中的一种类型。因此，目前AFPGC的亚型通常分为肝样腺癌、胃肠型、卵黄囊来源型及混合型[12,13]。随着病理学和基础研究的进展，对于AFPGC的认识也逐渐加深。但目前尚缺乏应用于AFPGC临床诊断的统一标准。

AFPGC是胃癌分型中比较特殊的类型，发病率极低，其中包含产AFP胃癌和肠母细胞分化的胃腺癌，而HAS又属于产AFP胃癌中的一种类型，国内文献报道二者的发病率分别为2.3% ～ 4.6%和0.39%[5,13-15]。虽然AFPGC发病率极低，但其具有独特的临床及病理特点，包括肝转移、淋巴结转移、预后差、难以同原发性肝癌鉴别等[16]。

2 AFPGC的临床特点

AFPGC在临床表现上同普通胃腺癌没有明显不同，常见表现为上腹部不适、嗳气、反酸等。另外有部分患者因为发现肝占位或者AFP水平升高诊断为肝癌。AFPGC常见于老年男性，好发于胃窦部，肿瘤大体多表现为Borrmann Ⅱ、Borrmann Ⅲ型进展期胃癌，特点为更易发生肝脏及淋巴结转移[17,18]。

AFPGC的最主要特征为伴有血清AFP水平的升高，且AFP升高水平与患者预后有关。有研究指出AFP 20 ～ 300 ng/ml和AFP ＞ 300 ng/ml患者的5年生存率分别为17.8%和7.7%[19,20]。也有研究表明血清AFP水平升高和免疫组化AFP表达之间并无关系，并且不论AFPGC免疫组化是否表达AFP，患者预后都较差。临床多数AFPGC患者就诊时已进入进展期，但也有个别早期患者即发生肝转移和淋巴结转移。Kubota等[21,22]报道Ⅰa期AFPGC患者术后5个月即发生多发性肝转移，并死于肝衰竭。

3 AFPGC的病理组织学特点

AFP主要由婴儿的肝脏和卵黄囊产生，其通常被用作筛选原发性肝癌和卵黄囊肿瘤的特异性肿瘤标志物[23]。人体内的其他肿瘤也会产生AFP，最常见的癌种是胃癌。Morimoto等[24-26]认为胚胎初始阶段，胃和肝同属原始前肠衍化物，同为内胚层起源，关系密切；可能在发育过程中，胃癌组织中小部分癌细胞向胚胎早期肝细胞方向分化，形成胃癌组织中的肝样分化，使此类癌细胞有产生AFP的倾向，甚至部分分化程度较高的肝样腺癌细胞可以分泌胆汁。

根据AFP免疫组化染色结果可分为AFP阳性和AFP阴性两种。AFPGC表现为肝样分化和肠样分化两种不同分化类型。肝样分化产生较高滴度血清AFP（即HAS），肠样分化产生AFP滴度则相对较低[27,28]。

产AFP胃癌和HAS的大体分型多为Bormann Ⅱ型和Ⅲ型，Lauren分型多为肠型。但AFPGC镜下类型目前分为三种，分别是肝样腺癌、胃肠型及卵黄囊来源型，其中HAS最为多见[29,30]。

HAS的病理学特点是可同时观察到腺癌区和肝样分化区，二者之间存在一个移行区域。腺癌区主要表现为管状腺癌和乳头状腺癌，此区域一般为胃癌。HAS特征区域表现为肝样分化，癌细胞呈实性巢状排列，间质可见血窦[24]。

目前AFPGC的诊断主要依赖于病理形态学以及免疫组化。其免疫组化同肝细胞癌类似，除包括AFP阳性以外，还有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）、人类婆罗双树样基因4（spalt-like transcription factor 4，SALL4）及肝细胞抗原1（hepatocyte antigen 1，HepPar1）等，部分患者甚至伴有胆汁分泌[25]。有研究表明AFPGC均表达GPC3，并且GPC3表达程度可能与肿瘤T分期有关，甚至GPC3可以作为治疗AFPGC的一个靶点。SALL4广泛表达于卵黄囊来源肿瘤，在AFPGC中也明显表达，并且有文献指出SALL4阳性的患者更容易发生转移[26,31-33]。因此，AFPGC生物学特征表现为侵袭性强、恶性程度高以及易发生转移。

4 AFPGC的诊断

没有指南明确说明AFP水平升高多少能够做出诊断，也没有指出AFP水平升高到什么程度具有警示意义。目前由于AFPGC发病率较低，尚没有关于AFPGC的大型多中心随机对照研究。

来自韩国国家癌症中心及欧洲外科肿瘤学会的研究指出，当检测到术前血清AFP水平升高（＞ 10mg/L）时被认为是AFP阳性，共筛选出97例AFP阳性患者。通过与普通胃腺癌患者进行比较分析，其结果显示AFPGC患者的5年生存率更低（57.0% ∶ 79.4%，P ＜ 0.0001）、肝转移率更高（45.4% ∶ 20.4%，P ＜0.0001）、复发率更高（34.5% ∶ 16.9%，P ＜ .003）。在通过PSM分析之后，AFP阳性是多变量模型中总生存（overall survival，OS）时间的最强预测因子之一（HR：2.98，95%CI：1.7 ～ 5.1，P ＜ 0.0001）。除AFP阳性外，只有年龄和肿瘤分期与OS显著相关[7,22,34]。

同时，该临床研究分析包括所有AFP水平为10 mg/L及以上患者的资料发现，免疫组化AFP阳性或血清学AFP水平升高超过10 mg/L的患者OS无统计学意义。因此，提出胃癌患者中任何高于10 mg/L的AFP水平升高均被认为是诊断及评价预后的独立指标。当然也有文献指出以血清学AFP水平升高超过40 mg/L为诊断依据。目前尚无统一定论[35]。

AFPGC患者术后随访及AFP监测是非常必要的。同时结合CT及腹部超声也是监测肿瘤复发转移的必要手段[36]。

5 AFPGC的分子生物学研究进展

在胃癌肿瘤亚型中，AFPGC被认为是最具侵袭性的肿瘤之一，具有肝转移倾向高以及预后不良的特点。目前关于AFPGC的基础研究也很多，其中微小RNA（miRNA）作为一种小的非编码RNA是研究热点。Maruyama等[37]通过对比山梨大学医院492例AFPGC患者和非AFPGC患者的miRNA不同表达发现，不论在血浆中还是组织中，AFPGC患者miR-122-5p的表达水平均显著高于非AFPGC患者（P均＜ 0.05），同时发现miR-122-5p表达水平与血浆AFP表达水平呈正相关。其结果显示miR-122-5p为监测疾病以及评价预后的潜在生物标志物，但遗憾的是其与AFPGC肝转移之间的关系尚不明确。

人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达在肝细胞腺癌中已有报道，但是在AFPGC组织中的报道还是未知的。Fujimoto等[38]研究了34例AFPGC与334例普通胃腺癌患者的HER2及相关免疫组化指标后发现，在AFPGC患者中出现较高的HER2阳性率，尤其在肠型分化的AFPGC患者中较明显，同时较普通胃癌具有更高的肝转移率。虽然目前缺乏HER2和AFPGC之间分子相互关系的研究，但一些研究发现，HER2与乳腺癌中的某些干细胞调节基因及SALL4形成调节回路以维持胚胎干细胞多能性，而SALL4是证实AFPGC的重要免疫组化指标之一，并且大量证据表明胚胎干细胞和癌细胞之间具有强烈的生物学相似性。Fujimoto等[38]推测HER2可能是调节AFPGC中生物标志物（AFP，SALL4及GPC3）表达的上游因子之一，但是HER2是否是致病因素尚不明确。

6 AFPGC的治疗治疗原则

与普通胃腺癌基本一致[35]。早期诊断及根治性手术切除是目前唯一治愈疾病的手段。但是，由于AFPGC和HAS的进展迅速，肝转移率高，部分患者在确诊时已经失去手术机会。而接受根治性手术切除的患者术后复发转移的概率同样高于普通胃腺癌。基于AFPGC强大的侵袭型和恶性程度，可行R0切除的患者并不建议行新辅助化疗[39]。

对于进展期及晚期AFPGC患者，化疗是主要的治疗方法，具体的化疗方案可参考普通胃腺癌的方案。韩国的Baek等[40]分析了13例接受姑息化疗的HAS患者的治疗转归情况，化疗药物以氟尿嘧啶和铂类药物为主，结果显示HAS患者的化疗有效率较普通胃腺癌差。由于AFPGC发病机制尚不明确，目前靶向治疗的药物选择仍然参考普通胃腺癌的治疗方案[40-42]。

7 AFPGC研究的困难和展望

AFPGC作为一种特殊类型的胃癌，具有高侵袭性、高转移率、高复发率以及极差的预后等特点。如何能够早期准确诊断至关重要。部分AFPGC患者初诊以肝癌收治，忽略了AFPGC的可能，造成病情延误，因此应当尽力避免AFPGC的误诊。

目前最为有效和便捷的方法就是通过血清AFP水平进行判断。但AFPGC患者血清AFP水平究竟升高多少对AFPGC的诊断及治疗选择有意义？血清AFP水平升高程度不同预后又是否相同?

当前，除了AFP水平升高应当引起我们的特别关注外，尚有一部分AFPGC患者初诊并没有AFP水平的升高。那么具有较高特异性和灵敏度的检查或者化验就显得极为重要。AFPGC患者如此之高的肝转移率，其生物分子学机制又是怎样的？

目前，由于胃癌较高的异质性，关于其分子水平和基因水平的研究尚处于起步阶段，是否能从分子、基因水平找到AFPGC诊断和治疗的突破口？随着基因测序和高通量测序的发展，我们似乎可以看到一线希望。

参考文献（略）