三篇Nat Med丨跨国多中心临床试验助力癌症精准治疗
撰文 | 伊凯
责编 | 兮
世界卫生组织全球癌症大数据显示，2018年全球新增的癌症患者达1810万人，因癌症死亡的人数约960万人【1】。尽管癌症治疗仍是现代医学尚未攻克的挑战，但飞速发展的分子生物学和基因组学已经从致癌病理机制和肿瘤大数据关联的角度为我们提供了相当丰富的对抗癌症的线索。在此基础上，癌症精准医学（precision cancer medicine）概念的提出和发展标志着通过高通量测序技术获得肿瘤多组学分子图谱（multi-omics molecular profiling）并指导肿瘤治疗的医学模式成为了当今潮流，其关键理念在于针对癌症患者特异性分子标志物（biomarker）进行特异靶标治疗（target therapy），避免传统疗法对患者正常组织细胞的毒副作用【2】。
尽管癌症精准治疗已经取得相当令人瞩目的成绩，例如多个基于肿瘤分子标志物开发的靶向药物均发挥了显著抗癌效果（如靶向EGFR突变的埃罗替尼（erlotinib）【3】、靶向KIT突变的伊马替尼（imatinib）【4】和靶向BRAF的维莫非尼（vemurafinib）【5】等），且多项综合分析（meta-analysis）也都表明基于分子标志物识别的个性化治疗方案在临床试验中取得了优于缺乏分子标志物的治疗方案的效果【6-8】，但其广泛应用仍受限于多方面因素的制约，包括病人深度组学信息难以获取、部分病人缺乏可利用的肿瘤分子标志物、标志物与现存药物缺少明确匹配关系等。
为回应并最终解决这些阻碍癌症精准治疗长足发展的难题，多国科学家利用国际科研合作平台开展了多中心的临床试验。2019年4月23日，多国科学家在 Nature Medicine 上发表了三项工作：
1）由UCSD Moores癌症中心和Avera癌症研究所的多位科学家开展的基于患者基因组信息进行多药物联合治疗的I-PREDICT计划【9】；
2）由西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）、法国Gustave Roussy研究所、美国MD Anderson癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）Moores癌症中心的科学家们领衔的基于病人基因组与转录组测序图谱进行匹配治疗的WINTHER计划【10】；
3）由英国癌症研究中心（CPUK）及曼彻斯特大学（The University of Manchester）的研究人员参与的评估循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）代替肿瘤活组织作为癌症分子标志物检测对象可行性的TARGET计划【11】。
I-PREDICT计划是一项以肿瘤组织DNA测序（236-405个基因）为主，配合其他多项肿瘤标志物检测如PD-L1、IHC、TMB、MSI等获取患者综合DNA分子图谱，并在此基础上形成以癌症生物学家、药物学家、遗传学家和生物统计学家等组成的分子肿瘤委员会（molecular tumor board, MTB）为患者制订个性化治疗方案的临床试验。在参与该项试验的149 人中，有73名患者成功接受了与自身肿瘤分子特征相匹配的特异药物治疗。
评价癌症精准治疗相对于常规治疗方案是否存在显著优势的一个关键步骤是准确衡量患者接受的药物治疗与其DNA分子标志物的匹配程度，对此，研究人员开发了一种匹配分数（matching score）算法，即以药物对应的基因变异因子数除以患者总基因变异因子数的商来表征所选药物对患者DNA分子标志物的覆盖程度。当以50%匹配分数为节点将73名接受特异疗法的患者分为两组进行比较时，研究人员发现高匹配组（28人）有高达45%的患者病情均部分或显著好转，而在低匹配组（55人）中这一数据只有16.3%（下图c）。研究者同时还以无病进展生存期（progression-free survival，PFS，病人经过治疗后随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡的病人总的生存时间）和总生存期（overall survival，OS，从病人确认患有疾病开始至因任何原因引起死亡的时间）作为治疗响应指标进行了生存分析，发现高匹配组具有显著更长的生存期（下图e,f）。上述结论表明，基于肿瘤DNA综合分子靶标由多专家委员会联合制定特异药物治疗方案是有效且安全的，其将成为未来癌症精准医学的标准范式之一。
与I-PREDICT试验不同的是，WINTHER试验在研究由DNA测序信息衍生的肿瘤分子靶标之外，还探究了由RNA测序所产生的转录组变异信息对癌症精准治疗的可利用度，试图为缺乏DNA分子靶标的患者寻找基于基因异常表达的治疗依据。在匹配分数计算方法上，研究人员对DNA组中的69位患者采取了与I-PREDICT一致的方法，而对RNA组中的38位患者则综合了现有药物-基因配对信息和匹配基因在肿瘤组织中的差异表达程度，对每种药物与每个患者的基因表达谱的匹配程度进行了排位，最后取其倒数（对于多个药物则为倒数之和）作为匹配分数。
接下来，与I-PREDICT试验类似，研究者通过生存分析衡量药物-靶标匹配程度与患者疗效的相关性。为确保分析稳健性（robustness），他们同时进行了单因素与多因素Cox回归分析，并在每次回归分析中将患者分成匹配分数高、低两组或更精细梯度的多组，还同时考虑了无病进展生存期和总生存期对分析结果造成的差异。最终结果表明，在所有分析情景下，药物-靶标匹配程度均与患者疗效显著相关（下图），这有力地证明了基于DNA或RNA测序识别分子靶标进行匹配治疗的策略显著优于非匹配治疗策略。
在TARGET计划中，研究人员对100名患有22中不同癌症的患者进行了血液样本ctDNA和肿瘤组织的641个高频突变基因的深度测序，发现由两种方法识别的所有基因突变中有接近80%的重合，因而证实了ctDNA识别基因突变的可靠性。接下来，研究者还分析了ctDNA测序识别另一类重要的遗传变异因子——拷贝数变化（copy number alteration, CNA）的可行性，结果发现73%的患者的CNA水平在两种方法检测下具有相当一致性（下图d,e）。另外，研究人员还发现ctDNA测序从样本获取、数据采集与分析到结果报告的流程耗时与肿瘤组织DNA测序无显著差异（下图c）。
最终，11名患者接受了基于ctDNA基因突变和拷贝数改变检测结果的匹配治疗，其中4人观察到部分响应（partial response，治疗导致的肿瘤体积部分变小），另有7人治疗后病情稳定（stable disease，肿瘤体积变动在+50%至-30%之间且未发生转移）；而接受了非匹配治疗的17名病人中，无一人观察到治疗响应，另有4人进入病情稳定期。TARGET计划无疑展示了在癌症诊断与治疗中对ctDNA进行常规化检测的优越性，更精确的ctDNA检测手段的开发在未来将可能使得传统肿瘤组织活检仅在低肿瘤负荷（tumor burden）个体中（血液中ctDNA含量极低）成为必要。
总的来说，这三项多中心临床试验分别从联合治疗、药物-靶标匹配、替代性检测对象等多重角度以严格的数据和坚实的结论为癌症精准医学提供了助力，增强了学界与公众对癌症精准医学的信心。
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制版人：珂
参考文献
1. Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA. Cancer J. Clin. (2018). doi:10.3322/caac.21492
2. Collins, F. S. & Varmus, H. A New Initiative on Precision Medicine. N. Engl. J. Med. (2015). doi:10.1056/NEJMp1500523
3. Shepherd, F. A. et al. Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. (2005). doi:10.1056/NEJMoa050753
4. Demetri, G. D. et al. Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. N. Engl. J. Med. (2002). doi:10.1056/nejmoa020461
5. Chapman, P. B. et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N. Engl. J. Med. (2011). doi:10.1056/NEJMoa1103782
6. Schwaederle, M. et al. Impact of precision medicine in diverse cancers: A meta-analysis of phase II clinical trials. J. Clin. Oncol. (2015). doi:10.1200/JCO.2015.61.5997
7. Jardim, D. L. F. et al. Impact of a biomarker-based strategy on oncology drug development: A meta-analysis of clinical trials leading to FDA approval. Journal of the National Cancer Institute (2015). doi:10.1093/jnci/djv253
8. Schwaederle, M. et al. Association of biomarker-based treatment strategies with response rates and progression-free survival in refractory malignant neoplasms a meta-Analysis. JAMA Oncol. (2016). doi:10.1001/jamaoncol.2016.2129
9. Sicklick, J. K. et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy : the I-PREDICT study. Nat. Med. doi:10.1038/s41591-019-0407-5
10. Rodon, J. et al. Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine : the WINTHER trial. doi:10.1038/s41591-019-0424-4
11. Rothwell, D. G. et al. Utility of ctDNA to support patient selection for early phase clinical trials : the TARGET study. doi:10.1038/s41591-019-0380-z
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